抗抑郁药如何唤醒沉默的大脑？Umemori团队揭示氟西汀调控PV+细胞线粒体与可塑性机制

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2025年9月8日，赫尔辛基大学Juzoh Umemori在Neuropsychopharmacology发表：Chronic treatment with fluoxetine regulates mitochondrial features and plasticity-associated transcriptomic pathways in parvalbumin-positive interneurons of prefrontal cortex，揭示了长期使用氟西汀可调节前额叶皮层中PV中间神经元的线粒体特征以及与可塑性相关的转录组通路。

长期使用氟西汀（5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRI）已被证实可促进神经可塑性。氟西汀在可塑性中的作用尤其与表达PV的中间神经元相关，这类细胞是调节抑制性张力和神经网络稳定性的关键GABA能神经元群体。尽管已知氟西汀在视觉皮层和海马具有可塑性作用，但其对前额叶皮层（PFC）特定细胞的影响尚不清楚。本研究发现，长期氟西汀治疗可显著改变PFC中PV阳性（PV+）中间神经元的转录组，通过TRAP技术检测到50条通路变化：线粒体ATP合成相关通路下调，而磷酸酶活性、离子通道和细胞骨架重塑等可塑性相关通路上调。FACS分析显示PV+细胞线粒体DNA增加但ATP水平不变；免疫组化显示PV表达和周围神经网减弱，提示PV+细胞进入高可塑状态。前边缘区TOMM22信号轻度上升，提示可能存在线粒体生物合成代偿。结果表明，氟西汀诱导PFC中PV+细胞发生转录与结构重塑，可能介导皮层抑制与可塑性的区域特异性调节。

图一 氟西汀诱导前额叶皮层PV+细胞的转录组变化

小鼠经过两周的氟西汀治疗后，作者对PV+细胞进行了核糖体亲和纯化（TRAP）分析。

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结果：

共鉴定出315个差异表达基因，随后对这些差异表达基因进行了GO富集分析，发现有30条功能通路上调，20条功能通路下调。值得注意的是，在下调的通路中，多个通路与线粒体功能相关，包括呼吸链、NADH脱氢酶（醌）活性、呼吸链复合物I组装、线粒体跨膜转运以及线粒体核糖体复合物，其中下调的基因包括Atp5d、Cox5a、Mrpl14、Timm13、Tomm22和Ndufa1。还观察到核糖体相关通路的显著下调，包括Rplp1、Rps13和Rpl17，这些基因是核糖体大小亚基的组成部分。上调的通路则涉及磷酸酶活性、氨基酸跨膜转运、电压门控钾通道活性以及离子通道活性。代表性上调基因包括Wnk2和Ptpn9，参与离子稳态和细胞信号传导。此外，肌动蛋白结合相关基因和脂质转运蛋白也呈上调。总体而言，这些转录组变化影响了PV+细胞中多种分子功能，涵盖线粒体代谢、翻译调控、离子稳态、突触传递以及细胞外基质重塑等多个方面。

图二 长期氟西汀治疗不改变PV+细胞的ATP水平，但增加其线粒体DNA含量

为了评估长期氟西汀治疗对线粒体能量调控的影响，作者通过FACS分选PV-tdTomato小鼠中的PV+和非PV+细胞，检测其细胞内ATP水平及线粒体DNA表达。首先，为了验证PV-IRES-Cre小鼠在前额叶皮层（PFC）中的特异性，使用抗PV和抗SST抗体进行了免疫组织化学分析。

结果：

定量分析结果显示，在tdTomato阳性细胞中，72.8%为PV免疫反应阳性，仅有2.5%共表达SST蛋白。氟西汀治疗后，在任何细胞类型中均未检测到ATP水平的显著变化。然而，无论是否接受治疗，PFC中PV+细胞的ATP水平均显著高于海马及其他皮层区域。氟西汀处理组PFC中PV+细胞的线粒体DNA水平显著升高，其他脑区无显著变化。这些结果表明，氟西汀可选择性地增加前额叶皮层PV+细胞的线粒体DNA表达，而细胞内ATP水平保持不变。

图三 长期氟西汀治疗调节PFC中PV细胞的分布及周围神经网结构

为研究PFC特定亚区的可塑性与线粒体分布，作者对PV、PNN（PV+细胞可塑性标志物）和TOMM22（线粒体标志物）进行了免疫组织化学分析。在TOMM22分析中仅测量了PV+细胞内的荧光强度，以特异性评估该神经元群体中的线粒体变化。分析重点聚焦于前边缘区（PL）、下边缘区（IL）以及前扣带区与辅助运动区（ACA/M2）。

结果：

氟西汀治疗对PV+细胞总数或被PNN包裹的PV+细胞比例均无显著影响。然而，在不同亚区之间，PV+细胞的数量以及PNN阳性PV+细胞的比例均存在显著差异。长期氟西汀治疗显著减少了高PV表达细胞的数量，尤其是在前边缘区，这与之前在视觉皮层和海马体中的研究结果一致。氟西汀治疗后，前边缘区和前扣带区/运动辅助区的PNN总强度显著降低。PNN强度与PV表达水平在前扣带区/运动辅助区呈正相关。双因素方差分析显示，前边缘区所有PV+细胞的TOMM22信号增加。全脑区TOMM22强度均与PV表达正相关。结果表明，长期氟西汀治疗诱导PV+细胞进入高可塑性状态，伴随PNN结构减弱，尤其在前边缘区和前扣带区/辅助运动区，提示这些区域的可塑性增强。尽管氟西汀并未引起TOMM22表达持续或大规模的变化，但其与PV水平的相关性可能反映了不同PV+细胞亚型之间代谢需求的内在差异。

综上所述，长期使用氟西汀促进PV+细胞进入一种有利于可塑性的状态，其特征是能量代谢和翻译通路的分子性下调，同时上调支持突触重塑的机制。本研究通过在成年动物前额叶皮层中采用TRAP技术进行细胞类型特异性的转录组分析，为氟西汀如何在分子和结构水平上调节皮层抑制性神经环路提供了新的见解。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02219-8