遭遇总生存期争议，这个国产双抗的“全球成绩单”你打几分？

作者：Tony

去年9月的世界肺癌大会（WCLC 2024）上，康方生物的PD-1/VEGF双抗新药依沃西单抗（AK112）在一项III期试验（HARMONi-2）中正面挑战了被誉为“药王”的K药（帕博利珠单抗）。结果显示，中位无进展生存期（PFS）由5.82个月显著延长至11.14个月，风险比（HR）为0.51。换句话说，相比K药，依沃西单抗将疾病进展或死亡风险降低了49%，这一优秀数据引发了广泛关注。

国产抗癌新药正面打败药王！无进展生存期延长达11.14个月丨WCLC 2024

一年之后，在今年9月举办的WCLC 2025大会上，依沃西单抗发布了首个全球多中心III期临床试验数据（HARMONi研究）。然而，这次公布的数据中总生存期（OS）的结果以及中西方人群疗效差异却引发了更深层的争议。接下来，我们从这些数据出发，一起来看看这款国产双抗目前的“全球成绩单”如何。

1

首个全球III期数据公布：依沃西单抗通过了“OS大考”吗？

为了帮助大家快速了解依沃西单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的布局，先简单介绍它已经开展的四项III期临床研究：

以上试验覆盖了NSCLC不同亚型和治疗线数（部分），此次WCLC公布的HARMONi研究即为列表中的第二项

这项全球版的HARMONi研究在EGFR突变NSCLC患者中进行，所有患者均为一线靶向治疗耐药后进入二线治疗，对比依沃西单抗+化疗 vs. 单纯化疗。研究的共同主要终点包括PFS和OS。

PFS表现如何？今年5月研究公布的首次分析结果显示：依沃西单抗+化疗相比化疗，可将疾病进展或死亡风险降低48%，达到了主要终点PFS的显著阳性。当时研究者还强调了中西方人群间疗效的“高度一致性”，被视为中国本土临床数据走向全球的重要里程碑。

然而，在此次WCLC的详细报告中，随着随访时间延长，分层分析发现中西方患者的PFS效果出现了一定差异。总体来看，依沃西单抗组相比化疗组的PFS风险比降低幅度维持在约43%左右，但拆分区域数据：中国患者的PFS风险降低约45%，而欧美患者约为33%。两者相差12%的下降幅度，使得先前所宣称的“疗效一致性”受到质疑。有业内观点指出，这一差距并不意味着药物无效，但可能会影响美国FDA对其跨人群疗效可推广性的信心。

HARMONi研究 PFS 分析

蓝色实线：依沃西+化疗（主要分析组）；灰色实线：安慰剂+化疗（主要分析组）

蓝色虚线：依沃西+化疗（长期随访组）；灰色虚线：安慰剂+化疗（长期随访组）

OS指患者从治疗开始到死亡的总生存时间，是衡量治疗是否真正延长寿命的“金标准”。但更大的挑战和争议就在于此。

今年5月的首次分析数据显示：依沃西单抗组相较化疗组，死亡风险降低了21%，中位OS为16.8个月（化疗组为14.0个月）。虽然OS曲线呈现出积极延长的趋势，但其P值为0.057，以微弱之差未能达到研究预设的统计学意义标准（0.0448），这表明截至当时的随访，依沃西单抗虽然让患者多活了近3个月，但尚不能完全排除偶然因素的影响，无法宣称“显著延长寿命”。

HARMONi 研究OS分析（欧美数据尚未成熟）

蓝色实线：依沃西单抗+化疗；灰色实线：安慰剂+化疗

不过在本次WCLC大会上，更新后的数据带来了一丝转机。随着随访时间延长，西方患者数据更加成熟，死亡风险降低幅度从21%提升至22%（北美患者的死亡风险下降达30%，总体欧美患者下降16%，亚洲患者下降24%），P值也变为0.0332（达到了统计学意义）。仅仅0.01左右的P值差异就使结果从“不显著”变为“显著”，可见统计学有时颇具戏剧性。当然，需要强调的是，这次OS数据更新并非预先规划的主要分析，因此尽管数字上有改善，但其统计学效力仍不足以下定论。

对此，广东省人民医院吴一龙教授在朋友圈分享了他在技术层面的见解："伊沃西单抗相比化疗，减少复发风险48%（具有显著的统计学意义）但只有2.4个月的差距；总生存呢？作者有点扭扭捏捏，说是有利的趋势，能减少死亡21%（但统计学没有意义，处在边缘状态的0.057）。这个试验有点意思，中国和全球并不同步，欧美的数据随访时间比较短，只有9.2个月，相比亚洲的33个月差远了。所以作者就别出心裁，来一个西方的长期随访结果是稳健的，虽然OS都是16.8个月，但减少死亡风险从21%提高到22%，居然就有统计学意义了（0.0322），1点之差啊！这统计学也有点拿人开玩笑吧？但，事先设定的统计学是不可冒犯的，数字更是残酷的，不能随心所欲取自己喜欢的。”

HARMONi 研究OS分析（西方人群更长随访时间数据）

蓝色实线：依沃西单抗+化疗；灰色实线：安慰剂+化疗

中西方人群间OS结果的差异同样引人关注。亚组分析显示：依沃西单抗联合化疗组中，亚洲人群的中位OS为16.7个月，北美人群的中位OS尚未达到（随访时超过一半患者仍存活），而化疗对照组的中位OS约为14.0个月。值得注意的是，中国患者与北美患者的基线和治疗背景也存在差别：研究中约14%的中国患者此前仅接受过早期一代EGFR靶向药，而欧美患者几乎清一色使用过三代靶向药，这种一线治疗差异可能影响不同人群对依沃西单抗联合化疗的反应。此外，截至此次OS分析时，中国患者的中位随访时间为32.7个月，而欧美患者只有13.7个月，西方数据显然还不够成熟。

面对上述挑战，康方生物在PD-1/VEGF双抗领域的探索精神值得肯定。目前看到的长期随访获益趋势和亚洲人群的阳性结果，表明依沃西单抗确实具有临床价值。但是，要想在全球范围获得认可，这个“OS大考”显然还需要继续观察更多数据。

2

PFS数据亮眼，为何OS才是抗癌药的关键？

今年8月，美国FDA发布了《肿瘤临床试验中总生存期评估》指导原则（草案），在全球肿瘤药研发领域投下了一枚重磅炸弹。

这份文件明确提出：在可行情况下，应将OS作为临床试验的主要终点；即使OS不作为主要终点，药企也必须在试验中收集并提交OS数据，用于支持药物安全性和有效性的最终评估。

如果这一新规通过，意味着抗癌药物的审批逻辑将发生重大转变——加速批准通道虽仍存在，但门槛将显著提高，过去广为采用的替代终点（如PFS、客观缓解率ORR）的作用权重将被大幅压缩。而这个变化直指的也是替代终点的固有缺陷：肿瘤缩小≠生命延长。

新规之下，以依沃西单抗为代表的PD-1/VEGF双抗成为了首当其冲的焦点。这类药物通过同时阻断免疫抑制信号（PD-1）和肿瘤血管生成（VEGF），理论上可协同提升抗肿瘤效果，然而，其临床数据呈现一个尴尬的悖论：PFS数据耀眼，OS却难“撞线”。

正如上文所述，依沃西单抗在HARMONi研究的OS未达到显著的统计学差异，但根据WCLC上公布的长期随访OS获益趋势和优异PFS数据，这可能会有点让FDA是否予以放行感到为难；此外，在HARMONi-2头对头对比中击败了K药，PFS和ORR等指标表现出色，但在关键的OS终点上，初步分析未达统计学显著性。

我们期待未来能看到依沃西单抗更优秀的临床数据，但当前结果也折射出PD-1/VEGF双抗的一个集体困境：PFS的显著优势尚未转化为OS的明确胜利。2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，罗氏TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1抗体Atezolizumab的最终OS数据同样折戟——HR=0.87（p=0.22），未达终点。更早之前，默沙东的K药联合仑伐替尼（LEAP-007研究）、K药联合CTLA-4（KEYNOTE-598）均因OS未改善而失败。简而言之，在最终能否延长患者生命面前，再亮眼的中期数据都只能算“虚荣”。

当然，对于中国创新药企和患者来说，这种行业低潮中也孕育着机遇。目前PD-1/VEGF双抗仍然处在被质疑的阶段，更高的临床验证门槛也将让投入和研发更加谨慎，相较之下，我国的企业也处在不断试验的阶段，但在技术和临床层面更具优势。而一旦产生出有效的数据，不仅跨国药企会尝试收购，对于PD-1/VEGF双抗来说，它更重要的意义是给肿瘤患者带来了生的希望。

图片来源：摄图网

3

依沃西单抗想成为新“药王”，还面临哪些挑战？

说起免疫药物和抗血管生成药物的联合（如PD-1和VEGF），已探索多年，是目前临床证实可以提高免疫治疗效果的少数联合用药之一。

然而，需要注意的是并非所有“PD-1+抗VEGF”的组合都一模一样。VEGF家族是一个庞大且分工细致的信号网络，抑制该通路上不同的节点，其产生的效果可能截然不同。如果把阻断VEGF通路比作封堵一条高速公路，那么炸掉主干道和封闭一条次要匝道的影响肯定天差地别。

VEGF-A是血管生成最典型且最有效的调节因子。依沃西单抗就是融合了抗PD-1和抗VEGF-A两个功能臂，相当于一剂同时打击肿瘤免疫抑制和血管生成的“组合拳”。其作用机制可以类比为“K药+贝伐珠单抗”。正因如此，业界一直有一个疑问：在HARMONi-2试验中依沃西单抗能战胜K药，是否在一定程度上得益于这种“二打一”（两种作用机制对抗一种）的组合优势？如果对照组换成“K药+抗血管生成药物”，结果会不会有变化？这一点目前尚无直接对比数据，需要更多研究去回答。

在今年WCLC大会上，美国专家Ramalingam作为讨论嘉宾也对依沃西单抗的最新结果提出了尖锐的见解。他指出：从HARMONi研究观察到的PFS获益来看，大致相当于以往在NSCLC中单用VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）所能达到的效果，这提示PD-1抑制的那部分贡献并不明显。另外，对于EGFR突变NSCLC患者，过去经验是一线免疫治疗响应率偏低；按理说PD-1和VEGF双重机制能有所放大作用，但从目前数据看依沃西单抗在这一亚型并未展现出显著优势。

吴一龙教授在其朋友圈中也引用了Ramalingam的评论指出："依沃西单抗可能在其他类型的肺癌有效，但在EGFR突变的肺癌，优势并不明显。"同时，吴教授也再次强调了自己一贯的临床观点："我一直就认为，如果是EGFR突变的患者使用免疫治疗，要选择PD-L1高表达的。"

总的来说，依沃西单抗作为目前走在最前列的PD-1/VEGF双抗新药，为肺癌患者提供了全新的治疗选择，但同时也面临着诸多重要挑战。我们期待随着更多OS详细数据的公布，包括更长随访以及患者后续治疗情况等信息逐步披露，能将上述疑问一一解开。

不管怎样，“欲戴王冠，必承其重”——要想成为下一个抗癌“药王”，就必须经受住严格的数据考验、承担起延长患者生命的重任。同时也期待临床研究中“OS为王”的理念不断深化，聚焦药物给患者带来的真实生存价值。唯有如此，我们才能帮助更多患者突破治疗失败或耐药的困境，进一步提高生活质量、延长生存时间。

图片来源：摄图网

与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。

与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。