康方又一关

李昀 韦晓宁 | 撰文

王晨 | 编辑

康方依沃西三期试验的数据，又面临一个关卡。

9月7日，康方合作方Summit Therapeutics在世界肺癌大会（WCLC 2025）上发布了依沃西（代号AK112）HARMONi试验最新一期的随访数据，更新了OS HR（总生存期的风险比，和已有标准疗法或头对头对比组的患者死亡概率之比，越小越好）数据，并公开了PFS（无进展生存期）数据中国和欧美亚组的具体情况。

数据发布后，9月8日，港股开盘后康方生物股价一路下挫，午后有所回升，最终收跌7.89%。

市场的负面解读是，随访数据的OS仍没有达到统计学的显著值，美国FDA能否批准上市成谜；且PFS的中国和欧美亚组差异较大，中国患者人数远超欧美亚组，怀疑中国数据的可重复性。

一位美国临床专家看到最新数据后，极其惊讶：“很少看到（中美亚组）差异那么大，举个例子，除非刻意的把老年人和中年人挑选出来比较，但这显然不是这种情况。而且这是一个免疫药，又不是基因手段治疗的药物，更不太可能出现这种情况。”

数据差异过大？

最新数据显示，当中位随访时间至13.7个月时，西方患者数据成熟度提升。HARMONi研究OS的HR缩小至0.78，亚组分析，北美人群HR值0.7，欧美人群总体HR 0.84，亚洲人群HR 0.76。

三组人群HR的差异值，如果按照行业普遍标准来看的话，其实并不算大——在临床统计学里，通常认为 HR 差异如果在 0.1 左右，算轻度差异；如果达到 0.2–0.3 以上，才可能提示人群获益明显不同。

相对来说，PFS数据的中外患者的不一致性更高，因为它对各人群的基线特征更加敏感在长期随访中，在欧洲和北美患者中 PFS 改善为 33%，明显低于中国患者记录的45%，PFS差异为12个百分点。

几乎所有人认为这是一个令人担忧的数字。要知道，有些药物能带来5%的改善，就已经可以作为积极信号了。

数据不一致，很有可能是以下几个原因导致的：

Summit 临床开发负责人 Jack West在接受联合采访时提到，导致结果差异的重要原因在于“中国患者与北美患者并不完全相同”。

一名专家也指出，临床中14% 的中国患者仅接受过一代 EGFR抑制剂，一代药耐药后肿瘤免疫微环境更冷，联合双抗治疗可能激发更强的免疫应答，反而延长OS。而欧美患者更多使用三代药。由于中国患者治疗线数更早，从联合方案中获益更显著。

第二种可能是：之所以中国组数据好于海外组那么多，是因为对照组不同。

为了符合当地标准治疗，试验设计允许对照组因地区不同而有所调整。同时，出于伦理要求，患者也不能被随机到低于当地标准疗法的治疗组。这也就导致了中国和非中国组设置的对照组并不相同。

上述专家提到：“在国际临床实践上看，很多 PD-L1 ≥50% 患者用单药，但 1–49% 低表达患者更多会选择化疗+免疫方案。HARMONi-A（完全基于中国人群的3期临床试验，大部分入组了HARMONi）的对照仅是单药K药，而非像欧美组使用化疗-K药联合治疗，这可能让依沃西的优势显得更加明显。”

而最后一种可能，也是业内公认影响最大的因素，是各组在随访时间上的巨大差异。

诡异的随访时间

从数据上来看，北美和欧洲患者的中位随访期在更新后为13.7个月，而最终OS分析时为9.2个月。相比之下，中国患者的中位随访期为32.7个月。两者相差了20个月左右。

“如果OS只是比其他组多两三个月，这还说得过去。可现在差别远远超过预期，怎么看都奇怪。关键是这个药不是基因疗法，而是免疫药。基因疗法还能说是针对某些人群基因开发，但免疫药没理由在中美差这么大。“一名在美高校临床教授说到。

而这种奇怪的随访时间差距，又很有可能是因为过高的中国患者比例、过少的欧美患者比例所导致的。

有在国内从事临床工作的行业人士介绍：如果管线目标是中国以外市场，其实海外患者人群占60%可能比较合适。而在HARMONi中，约62%的试验人群来自中国，而欧美患者只占约38%。

那么比例上的失衡又是如何影响随访时间数据的呢？

欧美患者人数少，事件也少，所以他们的生存曲线更容易受波动影响。

一名专家提到：实际上，触发统计效能是整个研究总体的事件数决定的。中国临床组基数大，总体更快达到统计效能，也会主导总体中位随访时间。当终点被触发的时候，欧美患者很可能尚未积累起足够事件，因此OS数据还不够成熟，也会表现得不稳定。

至于Summit为什么明知道FDA更看重美国患者获益却没能入组更多当地患者，行业内也是众说纷纭。有声音认为Summit体量不如老牌MNC，还是“缺钱”；但也有一些声音认为，一家公司应该不会在自家的核心产品上短斤少两，认为“桥接设计与资金妥协的相关性不大”。

“其实我能理解。招募有困难，人数再增加临床阶段负担太重了，而且竞争也很激烈。想尽快拿到数据上市。”上述行业人士说到。

OS还是没达到统计学显著值，会影响在美上市吗？

这不是第一次HARMONi数据公开，也不是第一次引来市场质疑和股价震动了。

2024年5月，HARMONi-A的三期临床结果公布，尽管OS达到统计学显著值，仍被解读为不及二期数据、不及竞争对手的同类产品及同适应证产品，盘中一度跌44%。

2025年5月，HARMONi临床三期的主要分析结果已公布，OS未达到统计学显著值，消息公布后的一个工作日，康方股价跌去10.5%，Summit则连续两日跌超30%。

而这一次，Summit公布的是5月份的主要分析结果之后，HARMONi的又一个随访结果，虽然结果显示OS HR有所改善（0.78，低于主要分析结果的0.79），但市场仍不买单。

最大的原因，可能是即便OS HR改善，OS却仍没有达到统计学的显著值。此前公布的数据显示，依沃西联合化疗组OS HR的p值（假设新药无效的情况下，这样结果的概率是多少，越小越好）为0.057，而统计学显著性标准是0.0448。

第二个原因是，尽管PFS结果优异，但在这次随访结果中，PFS HR是0.57，其中欧洲和北美组的PFS HR是0.67，中国的PFS HR是0.55，二者差异较大。而中国组患者数量273名，占所有患者的62%。

而且，如今单凭PFS数据已经很难赢得医生们的心。一名相关领域专家提到：这只要涉及治疗失败或耐药性问题。“虽然治疗在早期有效，能够延长PFS，但随着治疗时间的延长，患者可能会发展耐药性，导致肿瘤最终复发或转移，OS并没太久。”

他随后举了HER2阳性乳腺癌的例子：虽然抗HER2治疗能够显著提高PFS，但当治疗结束或耐药发生时，OS的改善则较为有限，因为即便初期反应良好，肿瘤仍可能通过其他途径复发。

市场有声音，依沃西该适应证的OS未达到统计学显著值，而且以大部分是中国患者数据的PFS结果，能否在FDA获批？

值得注意的是，尽管没有达到OS统计学显著值，在该适应证上，依沃西目前仍然是临床数据最好的药物。此前，没有一款被FDA批准上市的该适应证药物取得OS统计学显著值。依沃西也以PFS 为主要终点，OS是次要终点。

而且，虽然欧洲、北美组和中国组的PFS HR存在差异，但二者已是相当优异的结果。这次欧洲、北美组的中位随访时间仅为9.2个月，中国组的则是32.7个月。随着时间的推移，PFS的结果还可能继续改进。

尽管如此，外界仍然存在依沃西在美国上市的前景表示怀疑的声音：就在不久前的8月底，FDA发布了《癌症临床试验中总生存期评估新指南草案》，强调了OS的重要性：在可行情况下，OS要作为临床试验主要终点；即便OS不作为主要终点，药企也必须收集并提交生存相关数据，以支撑药物安全性与疗效的最终评价。

一位专家表示，“2022年是FDA的桥接政策宽松期，但是到了2025年新草案要求升级，OS需跨区域一致的新规，数据分裂是一个软肋。”

此前5月，Summit方面已表示将考量提交依沃西该适应证BLA（生物制品许可申请）的时机，因为FDA向他们指出，需要有统计学上显著的OS获益才能支持该申请获批。

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“换一家公司或许就好了”？

“如果这个药换一个买方，可能现在是另一个结果。”上述行业人士感叹道。

遥想当年，康方和Summit的一纸价值50亿美元的联姻振奋了整个生物制药界，刷新了当时的中国创新药出海记录，成为无数biotech观摩的样板；而现在，交易之下潜藏的问题开始慢慢暴露出来。

一名对Summit关注较多的产业人士提到，这家公司的战略往往过于激进。“北美那么少的占比应该属于战略失误。主要还是存在侥幸心理。”他说，“资本那边可能要求高贴现，或许只能选择激进策略。”

另一位专家认为，Summit跨国管理能力弱于大的MNC。

前述行业人士也提到，FDA那边监管口径的变化是很难捉摸。“一个项目时间跨度几年，早期沟通的时候和后面申报的时候可能换了人，叠加一些场外因素，行与不行有时候很微妙。”这就导致不少像Summit一样的公司想要赌一把，赌的就是药品上市的时候政策正好出于宽松期。

不仅是在欧美患者配比上，HARMONi的其它一些方面也体现出了“省钱“、”省工期“的特点。之所以桥接中国HARMONi-2数据，就是因为这样可以节省2-3年研发周期，但是代价也明显：那就是会造成桥接人群的异质性风险。

然而，最让人担忧的是，不论Summit究竟最后是否能赌赢，临床过程中的一些操作和结果，可能会无形中拉低了“中国数据“近期好不容易提升起来的可信度。

上述行业人士提到，和Summit类似“接棒“中国数据的BD都容易产生战略上的失误。如果一开始中国还没做，跟全球同步开发，会容易规划一些。中国做了，海外接着做，本身底盘在那里，那就会面临很多抉择。现在很多都是中美欧澳多地一起开发，为了避免类似问题，从1期就开始了。“

因此他建议，一些想要把资产BD出去的公司，可以考虑在早期开发阶段就做全球数据。“虽然成本上去了，但后面的BD 和开发隐患就会少一些。”

“当然，最关键的启示还有一条：不管钱给多少，终究是要找靠谱的、懂临床的买方。”这位专家最后补充道。

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韦晓宁：MoriW1995