谢显彪团队发现骨肉瘤免疫治疗新靶点

骨肉瘤（ Osteosarcoma ）是一种恶性程度极高的原发性骨肿瘤，好发于儿童和青少年群体，现有疗法的疗效已趋于 平台期【1,2】。免疫检查点抑制剂虽在多种肿瘤治疗中取得突破，但在骨肉瘤中疗效有限， 是一种免疫治疗的“ 冷”肿瘤【3,4】。因此，探索骨肉瘤免疫微环境的调控机制，并寻找可提升免疫疗效的新靶点，具有重要的临床意义。

既往研究表明，骨肉瘤微环境中肿瘤源性乳酸显著积聚，可诱导免疫抑制 微环境【5】。然而，乳酸是否通过表观遗传机制调控免疫关键因子尚不明确。另一方面， PD-1 抑制剂在骨肉瘤中疗效欠佳，远低于其他肿瘤，提示存在独特的免疫抵抗机制【6】。因此，揭示乳酸代谢的新型免疫调控机制，并探索其与免疫治疗的协同效应，对突破治疗瓶颈至关重要。

近日，中山大学附属第一医院 谢显彪 教授团队在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 上发表题为

Multiomics

integration analysis identifies tumor cell-derived MIF as a therapeutic target and potentiates anti-PD-1 therapy in osteosarcoma

通过代谢组学分析，作者发现骨肉瘤患者血清和肿瘤组织中乳酸水平显著升高，且与不良预后相关。进而利用转录组数据构建了基于乳酸代谢相关基因 SLC7A7 和 CYP27A1 的风险评分模型，可将患者分为高危和低危两组，并能准确预测患者预后。

通过单细胞转录组测序分析发现 MIF 信号通路是介导肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用的关键通路。进一步机制研究表明，乳酸通过组蛋白 H3K9 乳酸化修饰上调 MIF 的表达。肿瘤细胞分泌的 MIF 通过与其受体 CD74/CXCR4 结合，诱导巨噬细胞向抗炎表型极化，抑制其趋化功能，并减少 T 细胞招募相关趋化因子 CXCL9/CXCL10 的产生，最终导致 CD8+T 细胞浸润不足和功能受损，形成免疫抑制性微环境。体内外功能实验证实，抑制 MIF 可逆转巨噬细胞极化表型，增强 T 细胞功能，并显著抑制肿瘤生长。更重要的是， MIF 抑制剂 4-IPP 与抗 PD-1 抗体联用表现出协同抗肿瘤效应，显著提高了小鼠模型的生存率。

综上 ， 本研究开发了基于骨肉瘤患者的预后风险分层评分系统，提出了靶向 MIF 联合免疫检查点抑制剂的新型治疗策略，为骨肉瘤免疫治疗提供了新思路。

原文链接：https://jitc.bmj.com/content/13/8/e011091

制版人：十一

参考文献

[ 1 ] Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016.J Natl Cancer Cent2022;2:1 –9.

[ 2 ] Belayneh R, Fourman MS, Bhogal S, et al. Update on Osteosarcoma.CurrOncol Rep2021;23:71 .

[3 ] Casey DL, Cheung N-KV. Immunotherapy of Pediatric Solid Tumors: Treatments at a Crossroads, with an Emphasis on Antibodies.Cancer Immunol Res2020;8:161 –6.

[4 ] Lai H-C, Lin J-F, Hwang TIS, et al. Programmed Cell Death 1 (PD-1) Inhibitors in Renal Transplant Patients with Advanced Cancer: A Double-Edged Sword?Int J Mol Sci2019;20:2194 .

[5 ] Li X, Yang Y, Zhang B, et al. Lactate metabolism in human health and disease.SigTransductTargetTher2022;7:305 .

[6 ] Tawbi HA, Burgess M, Bolejack V, et al. Pembrolizumab in advanced softtissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre , two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol2017;18:1493 – 501.

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