Cell Metab | 肠道菌群来源的TCA代谢物调控肝脏代谢与胰岛素敏感性

撰文 |Sure

胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）、肥胖和代谢综合征的核心特征。这些疾病并非单一基因造成，而是基因与环境交互作用的结果【1,2】。环境因素之一就是肠道微生物群。研究发现，肥胖和T2D患者的肠道菌群与健康人显著不同 ，一些与胰岛素抵抗、肥胖和葡萄糖耐受不良相关的菌增多，有益菌减少【1,3,4】。此外， 把肥胖或糖尿病患者的微生物群移植到无菌小鼠体内，小鼠也会出现类似的代谢问题，说明肠道菌群有因果关系【2】。 现有的观点认为肠道菌群通过调节肠道通透性和运动【5,6】、影响肠道激素分泌【7】以及产生代谢产物【8,9】（如胆汁酸、短链脂肪酸等）等途径影响宿主的代谢状态。其中，肠道菌群产生的代谢物可进入血液循环，进而作用于肝脏或其他器官。 大多数代谢组学研究是检测外周血，但很多肠道代谢产物会被门静脉系统（连接肠道和肝脏）首先吸收、清除或代谢掉，在进入外周循环前已经大幅变化。因此，仅看外周血可能低估了肠道代谢物的影响。

2025年9月5 日， 来自 美国 哈佛医学院 的 C. Ronald Kahn 课题组 在 Cell Metabolism 上 发表了论文 Portal vein-enriched metabolites as intermediate regulators of the gut microbiome in insulin resistance 。 在本研究中， 研究人员通过代谢组学、微生物组等手段揭示 肠道菌群产生的TCA循环代谢物可通过门静脉影响肝脏代谢与胰岛素敏感性 的分子机制，这为 2型糖尿病（T2D）、肥胖和代谢综合征 的治疗提供了靶点。

肠道微生物产生的代谢物会进入门静脉血液，先到达肝脏，使得多数代谢物可能被肝脏代谢清除 。 为了验证这个可能性，作者比较分析了正常饮食、高脂饮食（HFD）11周、HFD+万古霉素或HFD+甲硝唑小鼠的门静脉和外周血代谢组差异。分析显示，采样血来源的差异远大于饮食或抗生素影响。门静脉血液富集脂类（73%）、胆汁酸（6%）、氨基酸及衍生物（6%）、微生物代谢物（丁酸、色氨酸等）和TCA循环代谢物；外周血富集脂类（57%）、氨基酸（19%）和核苷酸及衍生物（13.5%）。门静脉血特有代谢物主要来自肠道和微生物，这表明研究微生物-宿主代谢互作时，必须关注门静脉血，而不仅是外周血。

接下来，作者评估了HFD对门静脉和外周血代谢物的影响。经过11周HFD处理，门静脉富集的代谢物从对照组的111种减少到48种，其中脂类下降最为明显。 但TC A 循环代谢物（mesaconate、aconitate）依然存在 ，说明它们的来源不是饮食。同时，HFD会增加 促炎ω-6脂肪酸，降低抗炎ω-3脂肪酸 水平 。 这些结果说明 HFD改变肠道代谢物向门静脉的输送，导致促炎环境 ，TCA循环产物可能来源于肠道菌群。为了验证这个可能性，作者通过抗生素干预人为改变菌群结构，万古霉素抑制革兰氏阳性菌，甲硝唑抑制厌氧菌。研究发现，两种抗生素均能改善HFD小鼠的胰岛素抵抗，门静脉中TCA代谢物上升1.5倍，胆汁酸也出现变化。两种抗生素对代谢物谱的影响存在差异，提示不同细菌贡献的代谢物不同。 TCA中间物（mesaconate、aconitate等） 在 门静脉 中的 富集度与某些细菌丰度 （ Akkermansia、Enterobacterales、Lactobacillales 等 ） 正相关 。 宏基因组分析发现，这些菌群携带TCA循环酶基因表达量上升 。这些结果表明， TCA循环代谢物确实主要来源于菌群代谢，且与特定细菌丰度相关。 抗生素干预提供了直接的因果证据：改变菌群结构可以改变门静脉血代谢物，从而改善宿主代谢。

在小鼠不同品系中，HFD并不总是能引起体重增加和胰岛素抵抗等不良代谢反应，例如129J/T对HFD有较强的抵抗能力，而B6J则对HFD非常敏感。作者推测这种品系特异性代谢保护可能源于肠道菌群的组成差异。通过微生物组分析，作者将三种品系的肠道菌群分为两类，Class I是主要在129J/T品系中富集的有益菌，Class II是在B6J中含量较高的细菌。129J/T品系在HFD下负相关于肥胖和胰岛素敏感性强，而B6J在HFD后表现出严重的胰岛素抵抗。此外，在代谢物水平，129品系门静脉中富集的TCA代谢物（如 mesaconate ）与健康表型相关。这表明小鼠不同品系对HFD的抵抗力与肠道菌群的组成密切相关，其中TCA代谢物可能发挥重要作用。

随后，作者进一步探究门静脉中TCA代谢产物 （mesaconate、itaconate、citraconate）对肝脏代谢的作用机制 。在 HepG2 和 AML12 肝 细胞进行体外验证，研究发现这些代谢物可以增强胰岛素信号、提高脂质氧化基因的表达、增加线粒体膜电位和氧消耗率；与之对应的是脂肪合成相关转录因子和基因表达下调。这些作用主要依赖 PPARα通路 ，而 转录抑制剂可阻断 其 作用 。体内实验也证实，注射 mesaconate/itaconate 可以诱导肝脏增强脂质氧化基因的表达以及线粒体呼吸能力，抑制脂质合成。更为重要的是，在HFD小鼠中注射 mesaconate/itaconate 可以逆转胰岛素抵抗，减少肝脏中脂质的积累。这些结果提示我们 Mesaconate等 TCA 代谢物在体内具有改善代谢的功能。

最后，作者将小鼠中的机制发现在Jackson heart study队列中进行验证。Jackson heart study 是美国最大规模的以非裔美国人群体为主的心脏代谢病前瞻性队列研究 ， 涵盖数千名参与者，长期跟踪采集生理数据（如体重、BMI、血压） ， 生化指标（如空腹血糖、胰岛素） 和 基因组 、 代谢组数据 。 研究者利用 其 中的血液代谢组数据和空腹血糖数据进行统计回归分析。 研究发现， 血浆中的citraconate浓度与空腹血糖呈显著负相关 ， 即citraconate浓度每升高一个单位，空腹血糖值平均下降3.5单位 。 尽管该分析是相关性分析，不等同于因果关系，但它提供了重要提示 ：c itraconate（及 其他TCA代谢产物 ）在人体中水平越高，空腹血糖越低 ， 暗示它可能也在人类胰岛素敏感性、葡萄糖代谢调控中发挥作用 。

总的来说， 这项研究发现，肠道微生物可通过产生TCA循环中间代谢物（如mesaconate、itaconate），经由门静脉调控肝脏代谢和胰岛素敏感性。高脂饮食通过扰乱肠道菌群组成，改变代谢物向门静脉的输送，造成促炎环境和胰岛素抵抗，而抗生素干预可逆转这一过程。人群数据进一步证实，血液中citraconate水平与空腹血糖呈负相关，表明微生物来源代谢物具有潜在的代谢保护作用，为代谢综合征的干预提供了新方向。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.08.005

制版人： 十一

参考文献

1. Gurung, M., Li, Z., You, H., Rodrigues, R., Jump, D.B., Morgun, A., and Shulzhenko, N. (2020). Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology.EBioMedicine51, 102590.

2. Ridaura, V.K., Faith, J.J., Rey, F.E., Cheng, J., Duncan, A.E., Kau, A.L., Griffin, N.W., Lombard, V., Henrissat, B., Bain, J.R., et al. (2013). Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice.Science341, 1241214.

3. Van Hul, M., and Cani, P.D. (2023). The gut microbiota in obesity and weight management: microbes as friends or foe?Nat. Rev. Endocrinol.19, 258–271.

4. Liu, B.N., Liu, X.T., Liang, Z.H., and Wang, J.H. (2021). Gut microbiota in obesity.World J. Gastroenterol.27, 3837–3850.

5. Obata, Y., Castan ̃ o, ́ A., Boeing, S., Bon-Frauches, A.C., Fung, C., Fallesen, T., de Agu ̈ ero, M.G., Yilmaz, B., Lopes, R., Huseynova, A., et al. (2020). Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology.Nature578, 284–289.

6. Allam-Ndoul, B., Castonguay-Paradis, S., and Veilleux, A. (2020). Gut microbiota and intestinal trans-epithelial permeability.Int. J. Mol. Sci.21, 6402.

7. Clarke, G., Stilling, R.M., Kennedy, P.J., Stanton, C., Cryan, J.F., and Dinan, T.G. (2014). Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ.Mol. Endocrinol.28, 1221–1238.

8. de Vos, W.M., Tilg, H., Van Hul, M., and Cani, P.D. (2022). Gut microbiome and health: mechanistic insights.Gut71, 1020–1032.

9. Koh, A., and B ̈ ackhed, F. (2020). From association to causality: the role of the gut microbiota and its functional products on host metabolism.Mol. Cell78, 584–596.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！