Nature | 雌激素调控铁死亡：揭示性别差异下的肾脏保护机制

撰文 |阿童木

急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是一种临床常见且危重的病理状态，表现为肾功能在短时间内急剧下降，导致代谢紊乱、体液失衡和毒素蓄积。无论是在住院患者还是重症监护人群中，AKI的发生率均居高不下，并与死亡率升高、慢性肾病进展以及长期心肾并发症密切相关【1】。目前临床干预手段仍局限于支持性治疗和透析替代，缺乏有效的分子靶向策略。因此，理解AKI的发病机制并寻找潜在保护因子，是基础与临床研究的重要课题。

值得注意的是，流行病学和临床观察一致显示，女性 （ 尤其是绝经前女性 ） 通常不易发生AKI，即使发病，预后也更好【2】。这种“性别保护效应”提示，性激素及其相关信号可能在肾脏损伤应答中发挥关键作用。然而，雌激素是直接作用于肾小管，还是通过免疫、代谢或血管途径间接影响AKI易感性？这些问题长期未有明确答案。揭示这一差异背后的分子基础，不仅有助于理解AKI的病理过程，也 将 为 AKI的 精准化干预提供思路。

近 日 ， 德国 海德堡大学 Andreas Linkermann 实验室等在

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Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury

在 小鼠的缺血-再灌注损伤（IRI）模型中，雄性小鼠肾小管表现出明显的铁死亡传播和线粒体损伤，而雌性小鼠几乎不出现这一现象。铁死亡抑制剂Fer-1在雄性小鼠中显著保护肾功能，但在雌性中作用有限。进一步的转基因 小鼠 模型证实，雌性小鼠的肾小管坏死更少，血清肌酐和尿素水平更低，但这种差异并非源于GPX4 （ 铁死亡核心调控子 ） 表达水平 的不同 。这表明， 雌性肾小管中铁死亡的传播被抑制 ，且 对铁死亡具有内源性抵抗力 。

进一步研究了性激素对铁死亡的影响 后， 作者发现，睾酮对铁死亡影响不大，而17β-雌二醇及其羟基化衍生物（2OH-E2和4OH-E2）作为强效自由基捕获抗氧化剂（RTA） ，可显著抑制铁死亡，保护细胞免受多种诱导剂损伤。荧光激活抑制自氧化 分析（ FENIX ， fluorescence-enabled inhibited autoxidation ） 显示，2OH-E2和4OH-E2的活性接近经典铁死亡抑制剂Fer-1。雌性小鼠肾小管和血浆中OH-E2含量显著高于雄性，且在肾小管中有明显积累。外源性2OH-E2能保护雄性小鼠免受IRI，但在雌性中无额外效果。 因此 ， 雌激素 可 作为 RTA 直接中断脂质过氧化反应，是非基因组水平的重要抗铁死亡机制 。

羟基雌二醇在被氧化为醌类后，可以 通过FSP1（AIFM2编码）在NADPH依赖下再生，从而增强其抗氧化活性 。FSP1缺失或抑制使细胞对铁死亡更敏感，并提高2OH-E2的保护阈值。但FSP1缺陷并未完全消除雌性小鼠的保护效应，提示体内存在其他抗铁死亡系统共同发挥作用。进一步研究发现， 硫氧还蛋白和过氧化物还原酶在FSP1缺陷情况下上调，形成冗余保护 。

雌激素受体α（ESR1）缺陷的雌性小鼠对IRI显著敏感，铁死亡增加，可被Fer-1逆转。进一步研究发现，ESR1在基因组水平通过双重机制保护肾小管： 其一，雌性肾小管中氢过硫化物水平更高，可有效抑制铁死亡。 缺失关键合成酶CSE的雌性小鼠对损伤敏感，而补充GSSSG可保护雄性肾小管。ESR1通过下调ETHE1等分解酶，维持较高的氢过硫化物水平，从而发挥保护作用。 其二，雄性和ESR1缺陷雌性小鼠中ACSL4、FAR1和AGPS等关键酶上调，促进醚脂生成，增加铁死亡敏感性。 雌性通过ESR1抑制这些基因，从而降低膜脂过氧化的风险。去卵巢小鼠及绝经后女性中AGPS和FAR1表达上调，提示绝经后女性在分子层面更接近男性的铁死亡敏感表型。 因此， 雄性和绝经后女性肾小管因醚脂 可 塑性对铁死亡和急性肾小管坏死敏感，而氢过硫化物的生成在女性中作为抗铁死亡系统发挥作用。

不仅在小鼠模型， 作者 还在猪肾小管和人类肾组织样本中验证了这些发现。 首先，猪 肾小管 中 雄性和ESR1缺陷雌性肾小管ACSL4、FAR1和AGP 同样 表达上调 。其次，人 类肾脏活检与单细胞转录组数据 表明 ，AKI 发生时 AGPS、FAR1等基因上调，且绝经前女性的表达水平明显低于男性和绝经后女性。这一结果揭示了 性别与内分泌状态对肾脏铁死亡敏感性的跨物种一致性。

综上，本研究阐明了雌激素通过双重机制保护肾脏免受急性损伤：在非基因组水平，羟基雌二醇作为强效抗氧化剂直接阻断脂质过氧化反应；在基因组水平，ESR1既增强含硫氢抗铁死亡系统，又抑制醚脂代谢可塑性，从而整体降低肾小管铁死亡传播风险。 这一机制不仅解释了女性（尤其是绝经前女性）在AKI中的天然保护效应，也提示可通过增强这些通路开发新的分子干预策略。对于男性和绝经后女性而言， 靶向自由基捕获类化合物、提升含硫氢水平或抑制醚脂合成 ，可成为个体化治疗AKI的潜在方向。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09389-x

制版人： 十一

参考文献

1. harfuddin, A. A. & Molitoris, B. A. Pathophysiology of ischemic acute kidney injury.Nat. Rev. Nephrol.7, 189–200 (2011).

2. Silbiger, S. R. & Neugarten, J. The impact of gender on the progression of chronic renal disease.Am. J. Kidney Dis.25, 515–533 (1995).

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