肠道细菌如何引发帕金森病？Ara Koh团队揭示ImP激活mTORC1促帕金森机制

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2025年9月5日，韩国浦项科技大学Ara Koh在Nature communications发表：Gut microbial production of imidazole propionate drives Parkinson’s pathologies，揭示了肠道微生物产生的咪唑丙酸驱动帕金森病的病理进程。

帕金森病（PD）的特征是中脑多巴胺能神经元的选择性退化以及α-突触核蛋白的聚集。越来越多的证据表明肠道微生物组参与了PD的发病过程，其中微生物代谢物被认为是潜在的病理介导因子。然而，具体涉及的微生物和代谢物是什么以及肠道来源的代谢物是否能够到达大脑并直接引发神经退行性变，目前尚不清楚。本研究发现，在PD患者肠道微生物组中，变形链球菌（S. mutans）及其酶尿刊酸还原酶（UrdA，可产生咪唑丙酸ImP）的水平升高，同时患者血浆中ImP水平也升高。将携带UrdA的S. mutans或表达S. mutans来源UrdA的大肠杆菌定植于小鼠体内会增加全身及大脑中的ImP水平，并诱发类似PD的症状，包括多巴胺能神经元丢失、星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化以及运动功能障碍。此外，S. mutans在小鼠模型中会加剧α-突触核蛋白的病理变化。单独给予ImP即可重现PD的关键特征，表明UrdA–ImP轴是驱动PD病理的微生物通路。mTORC1的激活对于S. mutans和ImP诱导的PD病理均至关重要。总之，这些发现揭示了通过UrdA产生的微生物代谢物ImP是PD中肠-脑轴的一种直接病理介导因子。

图一 肠道菌群urdA升高与ImP生成菌促PD病理

为了鉴定帕金森病（PD）患者肠道微生物组中丰度存在差异的菌种，作者通过重新分析公开的数据集进行了一项无偏倚的宏基因组范围关联研究。

分析结果：

齿龈双歧杆菌（B. dentium）和变形链球菌（S. mutans）是与PD关联最显著的两个菌种，两者在PD患者中丰度均显著升高。尽管齿龈双歧杆菌明显富集，但它在健康个体的粪便中也经常被检测到并被认为具有有益作用，例如减轻结肠炎症、改善肠道黏液层以及通过调节5-羟色胺系统来缓解重复性行为和焦虑样行为。

研究发现， PD患者肠道微生物组中编码尿刊酸还原酶的基因 urdA 丰度显著升高，且主要来源于变形链球菌。为探究其致病作用，作者在无菌小鼠中定植活或巴氏灭活的变形链球菌。结果显示，仅活菌能在肠道定植并增殖，导致血液和脑组织中咪唑丙酸（ImP）水平升高。该过程伴随中脑多巴胺能神经元选择性丢失、星形胶质增生、小胶质细胞活化及运动功能障碍，而灭活菌无此效应。神经病理和行为缺陷均依赖细菌代谢活性，提示变形链球菌通过产生ImP促进PD相关病理，揭示了肠道菌群代谢物在PD发病中的潜在机制。

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图二 由肠道定植的、异源表达变形链球菌urdA基因的大肠杆菌诱导的PD病理

鉴于来自变形链球菌的urdA在帕金森病患者中显著更常见且变形链球菌可能通过其他机制发挥致病作用，作者在缺乏urdA基因的大肠杆菌MG1655菌株中异源表达了变形链球菌的urdA基因。

虽然大肠杆菌MG1655本身不产生咪唑丙酸，但表达变形链球菌urdA的大肠杆菌产生的咪唑丙酸水平与变形链球菌相当。重要的是，urdA的表达并未影响大肠杆菌的生长速率。两种大肠杆菌菌株在无菌小鼠肠道中的定植水平相当。各组小鼠在体重、盲肠重量和脑重量方面均未观察到显著差异。尽管变形链球菌在远端小肠和盲肠均有定植，而大肠杆菌主要定植于盲肠，但肠道定植的表达urdA的大肠杆菌仍能有效产生咪唑丙酸使其进入全身循环并到达脑组织，且未改变尿刊酸的水平。与变形链球菌类似，肠道定植的表达urdA的大肠杆菌同样诱导了多巴胺能神经退行性变、星形胶质增生、小胶质细胞活化和运动功能障碍。与多巴胺能神经退行性变一致，定植了表达urdA大肠杆菌的小鼠在纹状体中多巴胺能轴突末梢密度显著降低，黑质网状部的多巴胺能纤维也减少。然而，黑质网状部的神经元数量和皮层中的GFAP表达均未受影响，再次证明了其作用的脑区特异性。这些发现验证了UrdA是一种关键的致病因子，能够驱动与帕金森病相关的神经退行性变、星形胶质增生、小胶质细胞活化和运动功能障碍，进一步强化了肠道微生物群在帕金森病病理中的潜在作用。

图三 变形链球菌加重PFF诱导的α-突触核蛋白病理及运动障碍

PD的特征是路易小体和路易神经突中出现异常的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集，而mTORC1的激活与α-Syn聚集有关。因此，作者研究了咪唑丙酸与α-Syn聚集病理之间可能的相互作用。采用了成熟的帕金森病神经元模型，该模型可通过引入体外制备的α-Syn预制纤维（PFF）有效诱导α-Syn聚集和神经毒性。

结果：

研究发现，咪唑丙酸（ImP）可增强低剂量PFF的致病性，促进原代神经元中pS129-α-Syn阳性包涵体形成和神经突损伤并加剧α-Syn在Triton X-100不溶组分中的聚集。在PFF诱导的帕金森病小鼠模型中，肠道定植具有代谢活性的变形链球菌显著加重病理：包括黑质中mTORC1过度激活、不可溶性α-Syn聚集增加、路易样包涵体增多、多巴胺能神经元丢失、胶质活化及运动功能障碍。该效应依赖细菌代谢产ImP且在抗生素预处理小鼠中更为显著，导致病程快速进展。结果表明，变形链球菌通过ImP激活mTORC1，协同促进α-突触核蛋白病理，加速帕金森病发展。

综上所述，作者评估了小鼠血液和脑组织中咪唑丙酸的浓度及其与帕金森病相关病理的关联。还展示了临床层面的关联即高水平的urdA基因、血液中咪唑丙酸浓度与帕金森病之间的关系。通过联合评估肠道微生物中urdA基因水平、产UrdA细菌的丰度以及血液中咪唑丙酸浓度作为帕金森病的分子和细胞生物标志物，可能更准确地评估帕金森病的风险。未来需要开展纵向帕金森病队列研究。总体而言，作者的研究结果强调了肠道来源的微生物代谢物咪唑丙酸在帕金森病病理中的关键中介作用，并指出了靶向肠-脑轴的潜在治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63473-4