Cancer Res丨崔玉坤团队揭示PCBP2通过抑制m6A甲基化稳定PARP1 mRNA介导乳腺癌奥拉帕利耐药新机制

PARP 抑制剂（ PARPis ）是针对 BRCA 基因突变乳腺癌 的重要靶向药物。由于 BRCA 突变导致肿瘤细胞同源重组修复（ HR ）功能缺陷，患者对 PARPis 表现出高度敏感，治疗效果显著。传统观点认为，耐药主要来源于 BRCA 功能恢复、复制叉保护或药物外排等经典机制。然而，临床实践中发现，仍有相当一部分患者在治疗过程中出现快速耐药，其背后的分子基础尚不清楚。尤其是，转录后调控机制在 PARPis 耐药中的作用一直未被系统阐明。

近期 ，汕头大学医学院附属肿瘤医院崔玉坤教授团队（崔玉坤教授为本文通讯作者、 Stanley Li Lin 教授 及吴俊东教授 为本文 共同 通讯作者、博士生祁兆昌为第一作者、贺丽芳医师 及许泽美医师 为共同第一作者）在国际 学术期刊Cancer Research上发表最新研究论文PCBP2 Mediates Olaparib Resistance in Breast Cancer by Inhibiting m6A Methylation to Stabilize PARP1 mRNA。该研究系统揭示了RNA结合蛋白PCBP2在乳腺癌PARP抑制剂（ PARPis ，代表药物奥拉帕利）耐药中发挥的重要作用机制。研究团队发现，PCBP2通过抑制PARP1 mRNA的m6A甲基化修饰，增强其稳定性和蛋白表达，从而促进DNA损伤修复，最终导致乳腺癌细胞对奥拉帕利产生耐药。这一发现不仅为深入理解乳腺癌耐药机制提供了全新视角，也提示 PCBP2 – m6A – PARP1 调控轴可能成为未来乳腺癌联合治疗与精准干预的潜在突破口。

为深入解析 PARP 抑制剂耐药的分子基础，研究团队综合利用转录组和 m6A 甲基化相关数据库进行初步筛选分析，联合开展 RNA 结合蛋白免疫共沉淀测序（ RIP-seq ）实验，并与国际合作团队紧密配合，系统探讨了 RNA 结合蛋白在奥拉帕利耐药中的作用。研究发现， PCBP2 可结合于 PARP1 mRNA 3 ′ UTR 邻近的 m6A 修饰位点，阻碍 m6A 甲基转移酶复合物的募集，导致局部 m6A 水平显著下降。该修饰缺失增强了 PARP1 mRNA 的稳定性及蛋白表达，从而激活以 PARP1 为核心的碱基切除修复（ BER ）通路，提高肿瘤细胞对 DNA 损伤的耐受能力，最终促成对奥拉帕利的获得性耐药。体内外实验进一步证实了 PCBP2 – m6A – PARP1 调控轴在耐药形成中的关键作用。该研究不仅揭示了 RNA 甲基化修饰与 DNA 修复功能之间的调控关联，也为探索联合靶向 m6A 与 DNA 修复的新策略提供了理论基础。

PCBP2 介导耐药的分子机制

PCBP2 调控 PARP1 mRNA 稳定性的机制

在 BRCA 突变乳腺癌细胞中， PCBP2 通过其 KH2 结构域直接结合 PARP1 mRNA 3 ′ UTR 。顺式元件分析显示， PARP1 mRNA 的 3 ′ UTR 区域存在一个对 m6A 甲基化敏感的调控位点， 通常情况下这一位点易被 “ 写入 ”m6A 修饰 ，促进 mRNA 降解。而 PCBP2 结合后，可阻止 m6A 甲基转移酶复合物（ METTL3/METTL14/WTAP ）招募，抑制 m6A 修饰，从而显著延缓 mRNA 降解。这种“保护效应”最终导致 PARP1 蛋白异常积累。

m6A 修饰与 mRNA 降解的相互作用

在缺乏 PCBP2 的条件下， PARP1 mRNA 的 m6A 修饰水平增加，使其被 m6A “阅读器” YTHDF2 识别并快速降解。 研究进一步发现，恢复 PARP1 mRNA 3′UTR 区域的 m6A 修饰信号 ， 能够显著削弱 PCBP2 所介导的 mRNA 稳定性上升与耐药效应，验证了 m6A 修饰缺失在该过程中的核心作用。

进化保守性与通路特异性

值得注意的是， PCBP2 作为一种高度保守的 RNA 结合蛋白，在哺乳动物中广泛存在，并广泛参与多种 mRNA 的稳定性调控。在本研究中， PCBP2 对 PARP1 这一 DNA 修复关键因子的表达调节尤为显著，提示其在 DNA 损伤修复过程中可能具有独特作用。这一发现不仅拓展了我们对 PARP 抑制剂耐药机制的认识，也为未来开发基于转录后修饰的精准干预策略提供了新的思路。

靶向 PCBP2 或调控 m6A 修饰，有望成为克服乳腺癌奥拉帕利耐药的新策略。特别是，结合小分子抑制剂或 RNA 靶向技术，可能实现对“转录后耐药机制”的精准干预。这不仅对乳腺癌有意义，也为其他依赖 DNA 修复途径的肿瘤治疗提供了参考。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-lookup/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-4751

制版人：十一

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