《Nature》为什么压力大时血糖会飙升？S.A.Stanley团队揭示杏仁核-肝脏信号通路调控应激血糖机制

动物遭遇威胁时，需迅速调动能量以支持逃跑或僵住等防御行为，同时抑制觅食等无关活动。血糖升高不仅为“战斗或逃跑”提供燃料，还能增强心功能、提升警觉和记忆。这种代谢反应在进化上高度保守且至关重要，但驱动它的脑环路却长期不明确。

基于此，2025年9月3日，美国西奈山伊坎医学院S. A. Stanley研究团队在Nature杂志发表了“Amygdala–liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress”揭示了杏仁核-肝脏信号通路协调应激时的血糖反应。

本文中，作者发现急性应激会激活支配下丘脑腹内侧核的内侧杏仁核（MeA）神经元（MeAVMH神经元），从而引发高血糖和食欲减退。MeAVMH神经元对血糖的调节作用不依赖于肾上腺或胰腺的血糖调节激素。通过全身体内病毒示踪技术，鉴定出一条从杏仁核到肝脏的多突触连接，该通路促进肝脏糖异生，快速合成葡萄糖。反复的应激暴露会破坏杏仁核对血糖的调控，导致类似糖尿病的葡萄糖稳态失调。作者的研究揭示了一条杏仁核-肝脏轴，该通路调控机体对压力的快速血糖适应反应并将反复应激与代谢功能障碍联系起来。

图一 应激激活MeA神经元以调节葡萄糖水平

为了研究与应激相关的代谢适应的中枢机制，作者首先探究了能够升高血糖水平并抑制C57Bl/6小鼠食欲的急性应激源。在测试前禁食6小时的小鼠中，急性束缚应激迅速升高了血糖水平并损害了葡萄糖耐受能力。束缚应激还提高了血浆皮质酮水平，与下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活一致。血浆肾上腺素、胰高血糖素和甘油水平也因束缚应激而升高，这表明肾上腺髓质应激系统被激活，从而驱动交感神经对肾上腺、胰腺和脂肪组织的输入。相比之下，在这些小鼠中，束缚应激并未改变血浆胰岛素和去甲肾上腺素水平。

禁食可引发代谢适应，表现为胰岛素下降和肝脏葡萄糖生成增加。研究发现，自由进食小鼠在急性束缚应激下血糖、胰高血糖素和皮质酮升高，胰岛素降低，同时肝脏葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）表达上升，提示肝糖输出增强。社交应激（如暴露于领地化雄鼠气味）也升高血糖、损害糖耐量并提高皮质酮，伴有G6Pase和PEPCK表达非显著性上升且抑制进食。

短暂（5分钟）的身体或社交应激即可快速升高血糖和皮质酮，显示机体能迅速启动代谢应对。MeA在多种应激（束缚、社交气味、足底电击、视觉威胁）下被显著激活，Fos表达增加，钙信号上升早于血糖升高，而中性环境或运动不影响MeA活动，表明其特异性响应威胁性刺激。

化学遗传激活MeA可升高血糖，但不依赖肾上腺素或皮质酮，即使抑制皮质酮合成仍有效，说明该通路独立于经典HPA轴和交感-肾上腺系统。此外，MeA激活不加剧已存在的应激性高血糖，也不影响焦虑行为，但可短暂抑制进食。

光遗传学实验进一步证实：刺激MeA可在5–15分钟内迅速升高血糖并抑制饥饿小鼠的摄食，且在应激或高血糖状态下无叠加效应。综上，MeA能快速感知应激并驱动独立于传统激素通路的代谢调整，促进能量动员以支持适应性行为，其作用集中于代谢调控而非情绪反应。

综上所述，MeA神经元在急性应激下被激活，驱动独立于传统应激激素通路的代谢适应，调控血糖升高和摄食抑制，且该作用与焦虑或恐惧行为无关。

图二 急性束缚应激会激活MeA→VMH神经元，但不会激活MeA→BNST神经元

接下来，作者研究了MeA神经元升高血糖和抑制食欲的神经环路机制。

作者将携带mCherry的突触素注入MeA，发现其轴突末梢密集分布于调控代谢的下丘脑区及参与应激调节的终纹床核（BNST），提示MeA可能通过这些通路调控代谢应激反应。

通过双逆行病毒标记（RFP注入BNST，GFP注入VMH），发现投射至VMH（MeAVMH）和BNST（MeABNST）的MeA神经元群体几乎不重叠。

在束缚应激下，MeAVMH神经元的Fos表达显著增加，而MeABNST神经元无明显变化，表明该应激优先激活MeAVMH通路。

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活体钙成像显示，MeAVMH神经元在应激前“捕捉阶段”即迅速激活，响应束缚、社交气味、足底电击和视觉威胁，且其活动上升早于血糖升高；而在中性环境中无反应。相反，MeABNST神经元仅在社交应激（领地化气味）时被激活，对其他应激源无反应。

综上所述，MeA通过不同的神经元群体分别投射至VMH和BNST。其中，MeAVMH神经元在多种应激（尤其是束缚应激）下被特异性激活，其活动早于血糖升高，提示该通路在应激引发的快速代谢调节中起关键作用；而MeABNST神经元不参与束缚应激下的此类代谢调控。

图三 投射至腹内侧下丘脑的MeA神经元调控血糖水平

接下来，作者研究了操纵MeAVMH神经元环路活动是否能改变对急性应激的代谢反应。

通过将AAVretro-Cre和AAV-DIO-hSyn-hM4DiG注射到同一小鼠的MeA中实现了MeAVMH神经元的化学遗传沉默。化学遗传学沉默MeAVMH神经元减弱了由30分钟束缚和领地化笼子应激引起的高血糖反应，并减少了5分钟束缚和领地化笼子应激引起的血糖升高。相比之下，应激诱导的皮质酮、肾上腺素和胰高血糖素水平增加不受MeAVMH神经元失活的影响。血浆胰岛素和去甲肾上腺素水平在各组间无显著差异。

接下来研究了调控MeAVMH神经元活动是否会影响对急性应激的代谢反应。通过化学遗传学沉默MeAVMH的神经元，可显著抑制束缚和社交应激引起的血糖升高，但不影响应激激素（皮质酮、肾上腺素、胰高血糖素）释放，也不改变基础血糖、葡萄糖/胰岛素耐量或行为，表明该通路特异性介导应激性高血糖。

激活MeAVMH神经元足以升高血糖，不依赖皮质酮或儿茶酚胺，即使在肾上腺抑制状态下仍有效，提示其独立于经典HPA轴和交感-肾上腺系统。该激活延缓葡萄糖清除，增强低血糖恢复能力，但不影响胰岛素敏感性或情绪与进食行为。

光遗传激活证实，短时刺激即可升高血糖且在应激状态下无叠加效应，说明该通路在应激中已被充分动员。相比之下，激活MeA→BNST通路对血糖和代谢无影响，显示功能特异性。

解剖追踪显示，MeAVMH神经元可通过多突触环路连接肝脏。激活该通路可增强蓝斑和腹腔神经节的交感活性，提示通过自主神经调控肝脏。激活MeAVMH增强丙酮酸耐量，上调肝内糖异生关键基因（Foxo1、G6pc）并增加糖原储备。在应激状态下，沉默该通路可阻断G6pc上调及应激相关的基因表达变化。

同位素示踪结合光遗传学显示，激活MeAVMH促进[13C]丙酮酸向糖异生中间产物及新生葡萄糖的转化，显著提高13C在葡萄糖中的掺入率。

综上，MeAVMH神经环路通过交感神经支配特异性增强肝脏糖异生，快速提升血糖，构成一条不依赖经典激素的中枢驱动代谢通路。

图四 慢性应激下MeA→VMH神经元激活减弱会促进体重增加和高血糖

最后，作者研究了反复应激暴露是否会改变MeA对血糖的调控。这一点至关重要，因为已知压力会诱发包括2型糖尿病和肥胖在内的代谢异常。

反复暴露于急性社交应激（如多次领地化笼暴露或连续束缚）导致应激性高血糖反应逐渐减弱，伴随MeA及MeAVMH神经元的激活幅度下降，提示该通路在反复应激后出现持续性功能减退。

为探究其功能意义，作者选择性耗竭MeAVMH神经元（约30%）。在未应激状态下，这些小鼠的基础代谢、激素水平、胰岛素/葡萄糖/丙酮酸耐量及行为均正常。然而，其在束缚或社交应激下的血糖升高显著减弱，与急性沉默实验结果一致，表明MeAVMH神经元是应激性高血糖所必需的。

值得注意的是，在高脂饮食下，耗竭MeAVMH神经元的小鼠表现出更差的葡萄糖耐量、更高血糖和肝脏G6pc表达。其肝脏肾上腺素受体表达失衡：α2A受体（抑制肝糖输出）减少，β2受体（促进肝糖输出）增加，提示潜在的交感调控紊乱。即使在标准饮食下，这些小鼠体重也更高，但无摄食或代谢激素差异。

综上，反复应激导致MeAVMH神经元反应性下降，模拟了神经元部分缺失的状态。尽管这可减弱急性应激的血糖波动，但长期可能破坏代谢稳态，增加肥胖和糖代谢异常风险，揭示该脑区在应激适应与代谢疾病易感性中的关键作用。

总结

该研究不仅拓展了对“脑-肝轴”的理解，更将情绪、应激与代谢稳态在神经环路层面有机整合，揭示了心理因素如何通过特定神经通路直接影响全身能量代谢，为精神压力相关代谢疾病的预防和治疗开辟了新方向。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09420-1

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