精准之刃，生命之钥：王育生教授详解泽尼达妥单抗破解HER2阳性胆道肿瘤治疗困局

导读

胆道系统肿瘤（BTC）是消化系统中一类极具挑战性的恶性肿瘤，其具有高度侵袭性和较差预后。尽管医学在不断进步，但这类肿瘤的高发病率和死亡率仍然对全球公共健康构成严重威胁。患者确诊时，往往因症状隐匿而错过了最佳治疗时机，使得治疗难度大幅增加。

在这一严峻的医疗背景下，精准医疗的概念逐渐崭露头角，为BTC的治疗带来了新的希望。精准治疗的核心在于深入理解肿瘤的分子机制，从而实现个性化治疗方案的制定。随着分子生物学与基因组学技术的突破，大幅提升了对BTC的分子特征的理解，为靶向治疗提供了坚实的科学基础。在此背景下，医脉通特邀山西医科大学第一医院王育生教授就BTC精准治疗领域的最新进展及未来发展方向进行深入解读，以期为临床实践提供参考与启示。

专家简介

王育生 教授

• 山西医科大学第一医院

• 主任医师、肿瘤学博士、博士生导师

• 肿瘤消化科主任、GCP办公室副主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会委员

• 中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委

• 北京癌症防治学会食管癌专委会常委

• CSCO胰腺癌、胃肠间质瘤、胆道肿瘤、临床研究专委会委员

• CACA整合肿瘤肾脏病专委会、食管肿瘤整合康复专委会常委

• CACA肿瘤肝脏病学专委会、MDT专委会、信息化管理专委会委员

• 山西省抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会主任委员

• 山西省老年医学学会肿瘤整合医学分会会长

• 山西省医师协会肝病医师分会肝癌学组组长

• 山西省抗癌协会肿瘤临床试验专委会、食管癌专委会、肿瘤胃肠病学专委会、肿瘤整体评估专委会副主任委员

• 山西省医师协会肝病医师分会青委会副主任委员

• 山西省健康管理学会健康教育专委会副主任委员

• 山西省老年医学学会胃肠间质瘤分会、临床营养分会副会长

医脉通：BTC侵袭性强、预后差且治疗选择有限，随着分子生物学及基因组学的快速发展，精准治疗为BTC的治疗带来了新的希望，能否请您介绍一下目前BTC精准治疗的整体现状？

王育生教授

山西医科大学第一医院

在精准医疗蓬勃发展的当下，BTC治疗也迎来了新的转机。分子生物学与基因组学技术的飞速进步，为精准定位肿瘤中的可靶向分子特征提供了有力支撑，推动了个体化治疗的前行步伐。然而，BTC的分子异质性显著，不同亚型如肝内胆管癌、胆囊癌的基因突变谱各不相同。研究表明1，40%-70%的晚期BTC患者存在可靶向的分子变异，包括：

• FGFR2融合/重排：在欧美肝内胆管癌患者中检出率达5.5%-16%，在中国患者检出率为5.5%-12.5%，是目前研究最深入的靶点之一。

• IDH1突变：在肝内胆管癌中常见，欧美患者中检出率达19%-30%，中国患者检出率为6.5%-20%，该突变通过影响肿瘤代谢重编程参与致癌过程。

• HER2扩增/过表达：在胆囊癌中发生率较高，中国患者的检出率约8%，为抗HER2靶向治疗提供分子生物学基础。

• DNA错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）：约5%-10%患者存在该表型，提示对程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂具有高应答潜力。

• 其他罕见靶点：包括NTRK融合（1.2%-3.6%）、RET融合（1.1%）及KRAS G12C突变（10%-15%）等，相应靶向药物正在临床验证中。

免疫治疗在BTC领域同样取得了较大突破，免疫检查点抑制剂单药或联合治疗策略均显示出协同增效的作用。基于此，国内外指南纷纷推荐对多种分子标志物（如FGFR、IDH1、HER2、MSI-H等）进行检测，以实现精准治疗。同时，结合基因组、转录组和蛋白组学的多组学数据，可以进一步优化治疗决策。

当前，晚期BTC的治疗正逐步从单一靶向治疗迈向多模态联合治疗的新阶段，分子检测和生物标志物分层分析在其中扮演着关键角色。尽管治疗过程中仍面临耐药性和异质性等难题，但随着新药研发和技术创新的持续推进，有理由相信，未来BTC患者的预后将得到进一步改善。

医脉通：HER2靶点已经成为BTC精准治疗的研究热点之一。能否请您分享一下针对HER2靶点的精准治疗探索历程，目前抗HER2治疗有哪些药物选择，以及抗HER2治疗未来发展方向如何？

王育生教授

山西医科大学第一医院

HER2靶点精准治疗的探索之旅，起始于上世纪80年代对其基因的测定。1998 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲妥珠单抗用于乳腺癌适应证，这一标志性事件，不仅开启抗HER2阳性乳腺癌的新纪元，更宣告精准医疗时代的正式到来。此后，针对HER2靶点的研究不断深入，多种新型抗HER2药物相继问世。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗体-药物偶联物（ADCs）等药物类型不断涌现，如帕妥珠单抗、图卡替尼、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等，这些药物在乳腺癌等肿瘤治疗中取得显著成果后，也逐渐拓展应用至包括BTC在内的多种癌症治疗研究领域，为BTC患者带来新的治疗希望。

2025年5月27日，泽尼达妥单抗获国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于经治HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性BTC。泽尼达妥单抗作为靶向HER2的双特异性抗体，具有独特的作用机制，可同时与HER2受体近膜胞外结构域4和二聚化结构域2发生特异性反式结合，从而全面阻断HER2信号通路，诱导更为强劲的肿瘤杀伤作用，为BTC患者带来新的精准治疗选择。

展望未来，BTC抗HER2治疗正朝着精准化、联合治疗等方向大步迈进。在精准化治疗方面，鉴于BTC的HER2表达存在显著异质性，且在治疗过程中可能发生HER2状态转化，未来亟需建立标准化的监测流程。通过构建“HER2 表达+微环境状态+基因组特征”多维预测模型，实现对患者病情的精准评估，进而精准筛选出最有可能从抗HER2治疗中获益的人群，提高治疗的针对性与有效性。

在一线治疗研究领域，全球III期临床研究正在紧锣密鼓地开展，旨在评估泽尼达妥单抗联合标准化疗±PD-1/L1抑制剂的疗效。若研究能够达到预期的主要终点，泽尼达妥单抗有望成为BTC精准治疗的里程碑式药物，推动其在一线治疗中的应用，从而重塑BTC的治疗格局，为患者带来更早期、更有效的治疗干预。

联合治疗探索同样是未来发展的重点领域。一方面，需要进一步优化泽尼达妥单抗与化疗的联合方案，包括探索不同化疗药物的搭配、确定最佳剂量以及寻找更有效的联合模式，以实现协同增效的治疗目标。另一方面，拓展联合治疗的边界，探索泽尼达妥单抗与LAG - 3、TIM-3等新型免疫检查点抑制剂，以及其他ADC类药物、表观遗传药物的联用，有望进一步提升治疗效果，为BTC患者创造更多的生存获益机会。

综上所述，BTC的抗HER2治疗在经历了从靶点发现到多种药物临床应用的发展历程后，已取得显著进展。未来，随着精准化治疗策略的不断完善、一线治疗研究的深入突破以及联合治疗模式的持续探索创新，抗HER2治疗有望为BTC患者带来更加光明的治疗前景，持续改善患者的预后与生活质量。

医脉通：作为目前HER2扩增BTC领域规模最大的临床研究，HERIZON-BTC-01研究的成果备受关注。能否请您具体介绍该研究的主要成果与临床意义，并解读泽尼达妥单抗在治疗HER2阳性BTC中的作用机制？

王育生教授

山西医科大学第一医院

HERIZON-BTC-01研究2是一项全球多中心、单臂、IIb期临床试验，覆盖北美、南美、亚洲和欧洲9个国家的32个研究中心。作为目前规模最大的HER2扩增BTC研究，HERIZON-BTC-01为泽尼达妥单抗的作用机制与治疗价值提供了有力证据。研究结果显示，泽尼达妥单抗治疗显著延长患者生存期，其中HER2免疫组化（IHC）3+患者的中位总生存期（OS）可达18.1个月，是传统化疗方案的近三倍。此外，泽尼达妥单抗在HER2阳性BTC患者的治疗中展现快速起效的特点，中位至缓解时间（TTR）仅1.8个月，IHC 3+患者的客观缓解率（ORR）高达 51.6%。值得一提的是，近80%的患者在首次评估时即可观察到肿瘤缓解。

泽尼达妥单抗治疗HER2阳性BTC的作用机制主要包括以下几个方面：首先，泽尼达妥单抗可同时结合HER2蛋白的两个受体表位（ECD4和ECD2），实现对HER2信号通路的双重阻断，能够更彻底地抑制HER2同源、异源二聚化的形成，从而全面阻断下游促癌信号传导。第二，双表位反式结合。泽尼达妥单抗与HER2的双表位结合可形成更大的受体簇，使其与HER2结合更牢固，亲和力更强。第三，多重免疫效应激活。与传统单抗相比，泽尼达妥单抗通过Fc段与免疫效应细胞结合，独具强效的CDC（补体依赖性细胞毒性）效应，促进肿瘤细胞死亡。同时，其ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）效应也进一步抑制肿瘤生长。

综上所述，HERIZON-BTC-01研究不仅进一步验证了泽尼达妥单抗在治疗HER2阳性BTC中的疗效，也为未来BTC的精准治疗提供了新的方向。

医脉通：液体活检凭借无创性、动态监测等特点，在癌症诊疗中展现出重要价值。您认为液体活检在抗HER2治疗中的临床应用或临床前景如何？

王育生教授

山西医科大学第一医院

液体活检技术凭借其无创性、动态性和可重复性，为抗HER2治疗提供了一种有效的解决方案，尤其针对组织活检难以克服的肿瘤异质性、HER2状态动态追踪困难以及耐药机制发现滞后等问题。

1. 精准筛选HER2阳性患者：液体活检能够全面反映肿瘤的分子特征，有效弥补组织活检因取样部位局限导致的肿瘤异质性覆盖不足问题。

2. 动态监测抗HER2治疗疗效：比影像学更早预测获益。ctDNA的“清除率”与治疗疗效呈正相关，可作为疗效评估的生物标志物。此外，微小残留病灶（MRD）监测可指导早期患者治疗。MRD持续阴性，提示患者复发风险较低；若MRD转阳，则提示复发风险较高，需强化治疗。

3. 解析抗HER2治疗耐药机制：液体活检能够实时监测肿瘤在治疗过程中的分子变化，揭示耐药产生的原因。通过检测ctDNA中的基因突变和拷贝数变化等信息，液体活检为临床医生提供了“精准换药”的依据，有助于制定更为精准的治疗方案，提高患者对抗HER2治疗的敏感性。

随着液体活检技术的不断迭代，包括超高灵敏度ctDNA检测和多组学整合等先进技术的应用，以及临床证据的不断积累，其在抗HER2治疗中的地位正逐步从“补充工具”升级为“核心管理工具”。液体活检正在重塑抗HER2治疗的管理模式，推动治疗从“基于单次组织活检的静态治疗”向“基于动态液体活检的个体化治疗”转变。在未来3-5年，随着技术的进一步成熟和临床证据的不断完善，液体活检有望成为抗HER2治疗中“患者筛选、疗效监测、耐药管理”的核心工具，进一步推动精准治疗的落地实施。

参考文献：

[1] 中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会.中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南(2022)(简要版)[J].中国实用外科杂志,2023,43(5):481-491.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2023.05.01.

[2] Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00242-5. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37276871.

编辑：Aurora

审校：Robert

排版：Kenken

执行：Squid

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