快讯！上海交通大学一博士一作发表《Science》

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研究简介

2025年8月15日，上海交通大学张江高科研究院入驻团队、变革性分子前沿科学中心博士生殷允鹏作为共同第一作者，在国际顶尖学术期刊《Science》上发表了一项化学生物融合合成领域的突破性研究成果，题为“Artificial farnesol epoxidase enables a concise synthesis of meroterpenoids”。该论文的通讯作者为上海交通大学变革性分子前沿科学中心、化学生物协同物质创制全国重点实验室、张江高科研究院入驻科学家李健副教授和海军军医大学、中国医学科学院药用植物研究所张卫东教授，上海交通大学访问学者、海军军医大学副教授王金鑫为该工作的第一作者。

法尼醇（Farnesol）是合成萜类天然产物的重要原料，但其分子中部C6–C7双键因位阻大且缺乏活化基团，长期无法实现高精度的选择性环氧化。该研究通过定向进化改造P450BM3，获得可高效选择性催化法尼醇中部烯烃环氧化的人工酶EPO6，并在克级规模保持优异对映（94% ee）与区域选择性（93% r.s.）。研究团队将该酶催化技术与发散性化学合成手段融合，可将11种重要天然药物的合成步骤缩短50%-74%，为高效制备免疫抑制剂、抗肿瘤活性天然产物了提供一条最简洁的发散式合成路线。

本工作推动了化学生物协同的天然产物与药物合成范式转变——由以往对天然或既有酶催化剂的依赖和简单改造，迈向由合成化学家根据合成策略需求精准设计与优化理想生物催化剂的新阶段。

人物简介

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殷允鹏，1997年生，现为上海交通大学张江高等研究院入驻团队、变革性分子前沿科学中心2022级博士生，导师为李健副教授。目前的研究方向主要聚焦于天然产物和手性药物的化学酶法合成。

其与团队合作者共同努力，开发了前列腺素类药物化学酶法合成的新路线，为目前已有报道中最短的合成方案，相关科研成果与宁波三生生物签订了技术开发合同（仅兽药部分）；2025年，其在Science以共同第一作者身份发文，实现了60年悬而未决的法尼醇中部环氧化，完成了该类底物环氧化的最后一块拼图。

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对话学长

殷允鹏博士正在进行实验

Q

作为在Science发表论文的第一作者，能否先结合您的学术经历谈谈，此次研究是如何从最初的想法萌芽，一步步走向国际顶级期刊发表的？

A

大概十多年之前，有机合成化学领域的领军人物Phil S. Baran与合成生物学领域的顶尖科学家Jay D. Keasling在Nature杂志上进行了一场著名的学术观点交锋；他们就传统有机合成化学和新兴合成生物学在制备复杂天然产物和活性药物分子时，谁扮演了更重要的角色进行了极富预见性的探讨。如果以此作一时间节点往后延伸，我们会发现无论是传统有机化学还是新兴的合成生物学他们在这十多年的发展里都展现了各自独特的优势，实际上他们谁都无法完全取代对方。这促使我们开始思考如何充分融合其各自优势，从而使合成更好的创造价值。

诺奖级的不对称环氧化反应与多烯串联环化结合，是有机合成化学近百年最标志性的成果之一。但目前基于化学方案，无法实现对多烯底物内部选择性的不对称环氧化；而生物酶催化反应的特异性则为该问题的解决提供了可行的契机。李健老师回国以来，一直将此作为重要的课题开展方向；作为老师的第一届博士生，我只是有幸参与了完善了老师的想法。最开始的时候我们也找不到正确的方向，我的合作者王金鑫副教授的坚持，使得这个课题在一次次失败中存活下来。也是在实验中摸索着前进，我们花费了很大精力来寻找正确的起点，当第一次拿到EPO1的结果后，我们才真正有了些许底气。经过数轮进化，EPO6展现了优异的区域选择性和对映选择性；接下来我们将其与最开始设想的多烯串联环化结合，有效简化了多种杂萜类分子的合成。这项工作之所以能得到大家认可，我想可能是其在一定程度上展现了化学生物协同天然产物与药物合成的新范式。

Q

Science论文以突破性贡献著称，您的研究在学科领域内实现了哪些“从0到1”的突破？这些成果对解决行业痛点或推动科学发展有何具体意义？能否用通俗语言解释其核心创新点？

A

针对法尼醇的头端和尾端双键，已开发出高效的化学不对称环氧化反应，并在复杂天然产物的合成中展现了巨大的合成威力。然而对于多烯底物的内部选择性不对称环氧化目前还缺乏成熟的解决方案，这里我们基于生物酶催化其特异性的底物识别，成功从酶库中筛选到了EPO1,并经多轮定向进化而获得了具有优异选择性的EPO6。同时基于更具拓展性的化学转化，我们可以将酶反应的底物用于发散性合成多种极具价值的复杂分子。

该成果一举完成了法尼醇分子内最惰性双键的高选择性官能化，使研究者得以进一步利用其余双键的较高反应性，高效、简洁地构筑多种合成中间体。在此基础上，团队验证了三甲基硅（TMS）促进的中—尾端多烯串联环化策略，有效解决了大位阻侧链带来的环化组装能垒问题。据此合成了 11 种杂萜类天然产物，相较于传统合成路线的最长线性步骤数（LLS）最多可缩短 74%。

这种融合化学生物各自优势的合成新范式，利用酶的特异性弥补传统化学方案选择性上的不足，借助具拓展性的化学转化突破生物酶催化底物范围上的限制。

Q

高质量论文的发表往往历经波折，您在投稿过程中回应审稿意见时，印象最深的挑战是什么？如何通过补充实验或完善论证说服审稿团队？

A

在我们的审稿意见中印象最深的是，环氧化酶EPO6是否可以推广适用于其他具有内部烯烃的多烯底物。这里挑战本质是生物酶本身专一的限制，酶催化的高效性和特异性往往来自于底物和酶口袋多种弱相互作用力的结合，以经典的锁钥模型来看，同一把锁很难被不同钥匙打开，当然实际上这种结合更加复杂并不能完全这样理想化的看待。

文章修订期间，我们并没有回避这一问题，而是投入了较大的精力来研究EPO6对底物耐受性。从结果上来看，在尝试的16种底物中，我们发现对法尼醇头部或尾部进行小修饰的4种底物，EPO6仍能表现出一定程度的相容性；但如果底物结构和官能团发生较大变化，则很难获得有价值的产物。这表现生物酶催化本身的限制—较窄的底物适用范围，但这也正是我们这份工作讨论的关键问题，通过融合化学生物各自优势使合成更具价值。这里我们通过特异的酶促环氧化，实现常规化学转化难以获得的高度选择性，在此基础上基于高度可扩展的环化转换来发散性的合成多种极具价值的复杂分子。可能审稿人正是对于这种化学生物协同的合成新模式的充分认可，我们才有机会向大家展示我们的这份工作。

Q

从研究启动到论文见刊，您认为是什么对最终登上Science起到决定性作用？

A

无论大小每一个问题的解决都非常关键，他们决定着一份工作能否完成。在从事过全合成类型研究工作后，大家都颇有经验，有的时候任意不起眼问题都有可能让工作难以推进下去。但我认为这份工作能够最终完成，其中不可或缺的因素是老师们的支持和失败中的坚持。

Q

请您向刚步入科研领域的新人写一句科研寄语。对于渴望冲击顶级期刊的青年学者，您认为除了扎实的科研能力，还需要培养哪些素养？

A

（1）寄语：科研路上不必妄自菲薄，无非是问道先后、术业专攻。

（2）建议：敏锐、灵活、踏实、坚定、极具逻辑性和判断力……是我从优秀的人中看到他们共有的素养品质。但对于生而平凡而又独一无二的我们，我想最重要的是在泥泞荆棘里尝试走出属于自己的路，即使落后也不必妄自菲薄，即使跌倒也无需自怨自艾，希望苦闷于当下困难的我们“相信不屈不挠的努力，相信战胜死亡的年轻”。

文案丨殷允鹏 姚佳均

排版丨马靖茹

责任编辑丨郑雨涵