颠覆司美格鲁肽？清华大学开发长寿CAR-T细胞，只需一针，长期防治肥胖和糖尿病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生物制剂（尤其是重组蛋白），是现代生物医学的基石。尽管重组蛋白在治疗多种疾病方面效果显著，但其在体内的半衰期较短是一个主要的局限性，而将工程化细胞作为生物制剂的递送平台或许能够克服相关难题。

由于慢性疾病具有渐进性且往往不可逆的特点，蛋白质类药物通常需要长期（甚至终身）反复注射给药，以维持治疗效果。例如，以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的 GLP-1 类药物彻底改变了糖尿病和肥胖的治疗。然而，它们作为多肽类生物制剂，需要每周注射给药，长期坚持才能维持效果，一旦停药，减掉的体重会很快反弹。

此外，多肽/蛋白类生物制剂的反复输注也可能会导致抗药免疫的形成，一旦形成抗药免疫，生物制剂的进一步输注可能会导致疗效降低甚至无效，并可能引发免疫病理学问题。因此，对于治疗慢性疾病的生物制剂而言，一次性且长效的治疗方案是更为理想的。

2025 年 8 月 29 日，清华大学免疫学研究所彭敏团队在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：GD2TIF cells as a platform for single-dose and long-term delivery of biologics 的研究论文。

该研究开发了长寿命 CAR-T 细胞作为一种新型药物体内递送平台，该长寿命 CAR-T 细胞在动物模型中实现了肥胖和糖尿病治疗药物GLP-1的长期稳定递送，只需单次输入即可维持肥胖和糖尿病的长期缓解，为需要终身治疗的慢性疾病提供了治愈的潜在可能性。

为了实现“一次治疗、长期有效”的目标，研究人员已提出并测试了多种策略，这些策略在动物模型和临床试验中得到了验证。例如，使用腺相关病毒（AAV）载体来递送编码治疗性蛋白的 DNA，用于在血友病中递送凝血因子 IX（FIX），在艾滋病中递送 HIV 中和抗体。然而，由于 AAV 载体不具备整合能力，注射到体内的 AAV 会随着时间逐渐衰减，通常持续时间不到两年。因此，基于 AAV 的生物制剂递送无法提供长期疗效。

最近，包括嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）在内的免疫细胞已被改造为分泌治疗性蛋白质。然而，先前研究中这些免疫细胞的数量有限且持续时间短，这使得它们不适合长期传递生物制剂。

近年来，以CAR-T 细胞为代表的细胞药物在血液肿瘤和自身免疫疾病这些相对罕见的疾病中表现出了“治愈”效果，相较于传统药物，CAR-T 细胞是一种“活体”药物，可在患者体内自我复制和生存，从而可能实现“一次治疗、长期有效”的目标。

2024 年 3 月，彭敏团队在Journal of Experimental Medicine期刊发表了题为：Induction of immortal-like and functional CAR T cells by defined factors 的研究论文【2】。

该研究通过多重基因编辑，敲除了 BCOR 和 ZC3H12A，构建了一种长寿命 T 细胞——类永生化、功能性 T 细胞（Immortal-like and Functional T cell，简称为 TIF 细胞）。TIF 细胞可在动物体内长期安全存在，实现了对肿瘤的长期缓解，有望解决 CAR-T 细胞丢失导致的肿瘤复发问题，目前正在开展人体临床试验。

2025 年 5 月 ，彭敏团队在Nature Immunology期刊发表了题为：A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice 的研究论文【3】。

该研究进一步改造了 TIF 细胞，其细胞膜表达了 IL-5，并分泌 IL-4 突变体（命名为 5TIF4 细胞），能够靶向清除诱发过敏反应的嗜酸性粒细胞，单次注射就能够持久抑制小鼠过敏性哮喘的迹象和症状，为长期缓解过敏性哮喘等疾病提出了一种潜在疗法。

要想将 CAR-T 细胞作为慢性疾病生物制剂递送的实用平台，需满足三个前提条件——

首先，目前自体 CAR-T 细胞疗法中基于化疗的预处理方案必须摒弃，因为化疗不适合非癌症疾病患者。

其次，CAR-T 细胞在体内必须能长期维持足够数量，理想情况下是终身存在，因为大多数慢性疾病都是终身持续的。

第三，CAR-T 细胞的靶点必须谨慎选择，以避免对正常细胞或组织造成伤害。

基于以上考虑，彭敏团队选择了GD2靶点，这是一种肿瘤相关抗原，在神经母细胞瘤等肿瘤中过度表达，但在正常组织中很少表达。而且，靶向 GD2 的 CAR-T 细胞已在临床试验中已展现出良好疗效，且未出现明显脱靶效应。研究团队进而构建了靶向 GD2 的长寿命 CAR-T 细胞——GD2TIF细胞。这些 GD2TIF 细胞能够在未经化疗预处理的免疫功能正常的实验小鼠体内强劲扩增，具有良好的安全性，且能够在体内长期持久存在。

在这项最新研究中，研究团队将 GD2TIF 细胞重新定位为体内长期递送生物制剂的通用平台，旨在通过单次注射 CAR-T 细胞实现长期治疗效果。

接下来，研究团队利用 GD2TIF 细胞来长期递送GLP-1，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，单次输注分泌 GLP-1 的GD2TIF细胞（GD2TIF-GLP-1 细胞）可将小鼠的体重长期控制在正常水平，并且维持正常血糖水平，达到“治愈”指标，从而实现糖尿病及肥胖的预防和治疗，且未表现出副作用。

单剂 GD2TIF-GLP-1 细胞可减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖和糖尿病

总的来说，该研究成功将 GD2TIF 细胞改造为体内稳定生产生物制剂的可靠平台，并验证了其在长期递送 GLP-1 防治糖尿病和肥胖的潜力。这种方法为通常需要长期反复注射生物制剂的慢性疾病提供了“一次治疗、长期有效”的细胞疗法。更重要的是，目前使用生物制剂治疗的疾病种类繁多，该研究有望为多种病症提供一次性解决方案。

研究团队表示，尽管目前 CAR-T 细胞疗法的成本仍然较高，但预计随着细胞疗法价格的下降，通过 CAR-T 细胞实现的生物制剂长期递送将比反复注射生物制剂更具成本效益。最重要的是，这种一次性解决方案能让患者过上正常生活，无需持续用药和频繁就医。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41467-025-63427-w

2. https://doi.org/10.1084/jem.20232368

3. https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9