脱厚珍教授：卒中与失眠双向关联，双食欲素受体拮抗剂如何实现有效睡眠管理？

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DORAs为卒中与睡眠管理注入新力量。

失眠是最为常见的睡眠问题之一，长期失眠影响个体的正常生活和工作，增加罹患各种健康问题的风险。针对“卒中与失眠”的疾病管理，首都医科大学附属北京友谊医院脱厚珍教授围绕“卒中合并失眠管理进展”进行了精彩的学术分享，为卒中合并失眠的临床管理提供了全新视角。

近半数卒中患者深受失眠困扰，睡眠管理亟待重视与加强

卒中是失眠的易感因素，2024年一项汇总了使用失眠评估诊断工具的全球21个研究的meta分析显示，卒中患者相关失眠的发生率为49.31%，这意味着近半数卒中患者受失眠困扰[1]。脱厚珍教授指出，卒中与失眠的病理生理机制相互影响。一方面，卒中可引起睡眠及觉醒功能紊乱，如幕上卒中会使非快速眼动睡眠期（NREM） 缩短，引起总睡眠时间减少，睡眠效率降低[2]。另一方面，失眠可引起交感神经、下丘脑-垂体-肾上腺（HAP）轴及炎性因子的改变，增加卒中的发生风险[3,4]。

图 卒中与失眠相互影响的病理生理机制

卒中后的失眠还会影响患者的神经功能恢复，降低卒中患者的生活质量（HRQoL评估），增加患者抑郁、焦虑的风险，影响其思维功能，导致日间功能受损，最终造成患者工作能力的显著下降[7,8]。因此，睡眠管理应成为卒中一级和二级预防的主要组成部分，通过合理干预睡眠障碍，减少脑卒中的发病率和死亡率，并改善患者的康复效果。

聚焦卒中相关失眠评估与管理，提升患者综合获益

卒中相关失眠包括卒中前失眠和卒中后失眠，脱厚珍教授强调，对卒中相关失眠患者，临床管理需先建立科学的评估体系，再根据患者具体情况制定分层治疗方案。主要评估内容包括详细的病史，睡眠日记，潜在躯体及精神疾病评估，生活质量和日间功能问卷，以及适当的睡眠量表，《卒中相关睡眠障碍评估与管理中国专家共识2023》中也明确指出，卒中患者失眠障碍及失眠症状患病率很高，对卒中患者应尽早进行失眠症状评估及必要的干预（I类推荐，B-NR级证据）[10]。

失眠的干预方式主要包括认知行为疗法、心理治疗、物理治疗、药物治疗和中国民族医药治疗等[11]。在药物治疗方面，绝大多数失眠药物在实现失眠治疗目标的同时，因存在成瘾性、停药后戒断反应等安全性问题，限制了其临床应用，也降低了治疗的获益风险比。如苯二氮卓类药物会增加老年患者跌倒风险[12]、增加认知障碍卒中复发风险[13,14]，长期使用还可能产生耐药性。此外，卒中患者多为中老年人，常伴随多种基础疾病，不仅患者用药依从性较差，药物间相互作用的风险也需重点考量。同时，这类患者普遍存在认知功能受损风险高、卒中复发风险高、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）患病率高及运动功能障碍等问题，这些因素均对药物的安全性和适用性提出了更严苛的要求。

从机制到临床，双食欲素受体拮抗剂重塑失眠治疗格局

理想的失眠药物不仅应改善睡眠维持、入睡、睡眠质量和日间功能，而且应安全长期使用，无残留效应或耐受、反弹或依赖症状。以食欲素系统为靶点的失眠治疗药物研发逐渐成为领域内的关注焦点。食欲素由下丘脑外侧区分泌，食欲素神经元通过结合食欲素受体，激活促觉醒神经元，维持机体觉醒状态，参与调节睡眠-觉醒周期。当食欲素系统过度激活时，会导致机体处于过度觉醒状态，进而诱发或加重失眠。基于这一机制，通过阻碍食欲素与受体的结合，可有效抑制过度觉醒，在促进入睡的同时，显著改善睡眠维持[15-17]。

双食欲素受体拮抗剂（DORAs）可选择性拮抗OX1R和OX2R，阻碍食欲素与受体结合，降低夜间过度觉醒，促进入睡同时改善睡眠维持[18]。发表在

Sleep Medicine Reviews

图 DORAs治疗机制

目前国际上已批准用于临床失眠管理的DOARs药物包括苏沃雷生、莱博雷生、达利雷生，其中达利雷生是欧洲药品管理局（EMA）目前唯一批准的可改善日间功能的DORAs类失眠药，其口服吸收迅速, 给药后1-2h血药浓度达峰，药物半衰期约8h，可持续作用整夜睡眠且避免次日残留影响日间功能，每日给药、重复多日后未观察到药物在体内蓄积，这些药代动力学特征更匹配失眠治疗需求。

一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究证实，与安慰剂相比，达利雷生50mg治疗第1个月和第3个月可显著改善失眠患者睡眠后觉醒时间（WASO）和持续睡眠潜伏期（LPS），患者自我报告的睡眠时间（sTST）及失眠日间症状和影响问卷（IDSIQ）评分也有显著改善[20]。基于充分的循证医学证据，达利雷生已被纳入国内外多项指南与共识，成为失眠治疗的一线推荐用药。

图 达利雷生国际多中心3期临床研究结果

全球多个国家开展的临床观察性研究也在持续验证达利雷生在真实世界临床场景中的疗效。在真实世界的临床实践中，已证实达利雷生可有效治疗慢性成人失眠障碍患者，包括合并精神和神经疾病的患者。美国一项研究纳入86例患者（其中15例为OSA患者），治疗30天后，患者的失眠严重程度指数（ISI）获得具有临床意义的改善，合并OSA的患者也有相同获益[21]。意大利两项研究显示，合并抑郁、焦虑及癫痫的患者，达利雷生在改善其睡眠状况的同时，并未导致原有基础疾病加重[22,23]。

小结

卒中与失眠关系密切，近半数卒中患者受失眠困扰。睡眠管理对卒中防治至关重要，传统失眠药物存在安全性问题，对卒中患者适用性受限。DORAs以食欲素系统为靶点，可有效抑制过度觉醒，显著改善睡眠维持能力。其中达利雷生经临床研究证实，能显著改善睡眠指标及日间功能，对于合并精神和神经疾病的患者同样适用。展望未来，达利雷生有望填补失眠药物长期安全治疗的空白，为我国睡眠医学领域的持续创新发展注入新的活力。

专家简介

脱厚珍 教授

首都医科大学附属北京友谊医院

• 博士，主任医师，教授，博士生导师
  

• 中华医学会神经内科分会睡眠障碍学组委员
  

• 北京医学会帕金森病和运动障碍分会常委
  

• 北京神经科学学会脑肠轴专委会主任委员
  

• 中国罕见病联盟自免脑专委会常委
  

• 中国老年保健协会神经变性病专业委员会副主任委员
  

• 中国老年医学会神经病学专业委员会常委兼副总干事
  

• 北京神经内科学会睡眠障碍专业委员会副主任委员
  

• 主要研究方向：运动障碍性疾病，包括帕金森病，不安腿综合征。
  

• 主持完成国家自然科学基金3项，市级科研基金多项，以第一作者或通讯作者发表SCI及核心期刊论文多篇，以第一完成人获授权专利3项，出版专著《神经内科疾病病例精解》（主编），《不安腿综合征》（副主编）

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