克服肿瘤内异质性！中山大学发文：有前景的靶向癌症新途径

【导读】肿瘤内异质性（ITH）与抗肿瘤免疫反应以及癌症免疫治疗的效率有关，然而克服肿瘤内异质性仍是一项重大挑战。

近日，中山大学研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“Reprogramming the tumor microenvironment with c-MYC-based gene circuit platform to enhance specific cancer immunotherapy”，本研究中，研究人员开发了一种基于 c-MYC 的传感回路（cMSC），同时还开发了一种基于外泌体的细胞间（CtC）系统，该系统增强了肿瘤细胞之间的通信，从而有效地靶向肿瘤中的所有细胞，克服了由肿瘤内异质性（ITH）带来的限制。在这些经 cMSC 重编程的癌细胞中进一步表达多功能免疫刺激剂，重塑了肿瘤微环境，增强了选择性 T 细胞介导的肿瘤溶解。该cMSC/CtC 平台能够特异性地感知异常的 c-MYC 表达，并随后触发强大的癌症免疫治疗反应。这些发现为通过精确感知 c-MYC 来靶向癌症提供了一条有前景的途径，克服了 ITH 的限制。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63377-3

研究背景

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免疫疗法在多种癌症的临床治疗中取得了巨大成功，然而，很大一部分癌症患者，尤其是实体瘤患者，并未从中获益。此外，癌症免疫疗法疗效的决定因素在很大程度上仍不清楚。免疫治疗领域的一个主流假说为肿瘤内异质性（ITH），其表现为克隆和亚克隆突变以及新抗原的多样化分布，这可能会影响免疫监视。此外，ITH 在治疗抵抗、转移和癌症复发中起着关键作用，但克服 ITH 仍是一项重大挑战。

一种基于 c-MYC 的平台的设计，以克服肿瘤内异质性的局限性

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c-MYC 蛋白在大多数癌症中过度表达，尤其是在膀胱癌中。c-MYC 的表达与肿瘤的异质性密切相关。此外，在膀胱癌的各种分子亚型中均检测到 c-MYC 的高表达，尤其是在基底/鳞状（Ba/Sq）亚型中，该亚型是膀胱癌亚型中最具侵袭性且预后最差的。研究人员还发现，这种膀胱癌亚型的进展与 c-MYC 表达高度相关。值得注意的是，c-MYC 表达增加和异质性与 c-MYC 表达呈正相关。在此基础上，研究人员通过基于 c-MYC 的基因回路平台对癌细胞进行重编程，开发了一种克服异质性限制的策略。

这种方法依赖于两个方面。首先，研究人员构建了一个仅在细胞中 c-MYC 高表达时才被激活的自调节基因回路。随后，使用了一个合成的 c-MYC 抑制型启动子（PrMYC）来表达一种全新设计的人工 RNA，这种 RNA 可以对抗由 PaMYC 驱动的 GOIs 的表达。由于 PaMYC 和 PrMYC 之间的这种双向相互作用，只有 c-MYC 表达水平超过特定阈值时，才能激活 cMSC 表达 GOIs。其次，研究人员利用 cMSC 来表达 CtC 组分和治疗基因。MYC 高表达的 cMSC 转染的癌细胞会产生外泌体，这些外泌体被导向 MYC 低表达的癌细胞。在此过程中，经过改造的外泌体将治疗基因的目标 mRNA 从 MYC 高表达的癌细胞运输到 MYC 低表达的癌细胞进行翻译。通过这种方法，研究人员能够在所有类型的肿瘤细胞中实现治疗基因的表达，从而克服了肿瘤内异质性的限制。

基因回路平台的整体设计

结论

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综上，本研究构建了一个基于 c-MYC 的创新基因回路平台，用于重编程癌细胞以触发特定的癌症免疫疗法，且不受肿瘤内异质性（ITH）的限制。此外，本设计具有模块化特点，通过改变输出基因以表达任何基因编码的元素，可以轻松地对其进行修改以靶向癌细胞。另外，研究人员提出了细胞间（CtC）系统在治疗 ITH 方面的有效性，并进行了验证。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63377-3

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