Sci Adv丨宋梅、何伟玲联合揭示AKR1B10在结直肠癌肝转移中的调控机制

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其致死 率 在各类癌症中高居第二。肿瘤转移 是导致结直肠癌患者死亡的首要原因，其中以肝转移最为常见，也是临床治疗的主要难点 。 转移过程是一个多步骤的级联反应，涉及肿瘤细胞的可塑性、氧化应激反应以及免疫微环境的重编程等多个生物学层面，这些因素通过动态重塑肿瘤细胞内信号网络，精密调控转移进程。 氧化应激由活性氧（ ROS ）和活性氮（ RNS ） 的过度 积累引 发 ， 并 通过复杂的信号通路网络影响细胞的命运和功能。 当超氧阴离子（ O2- ）与活性氮反应 时，可 生成氧化 性 更强的过氧亚硝酸盐（ ONOO- ），后者 能够诱导 蛋白质酪氨酸残基发生 硝基化修饰 ，生成 3- 硝基酪氨酸（ 3-NT ）。近年来，蛋白质硝基化作为一种重要的翻译后修饰，已 被 发现与多种疾病 发生发展 密切相关 ； 但 其在肿瘤进展中的相关调控机制仍 待深入 探索。

近日 ，中山大学附属第一医院宋梅团队与厦门大学附属翔安医院何伟玲团队合作在 Science Advances 期刊上发表发表题为

AKR1B10

dictates c-

Myc

stability to suppress colorectal cancer metastasis via PP2A nitration

AKR1B10 缺失会导致肠癌细胞中 ROS 水平上升，进而诱导与其直接结合的蛋白磷酸酶 2A （ PP2A ）的调节亚基 B56 α发生硝基化，抑制 PP2A 的磷酸酶活性。这一变化增强了 c- Myc 蛋白的稳定性，激活下游整合素信号通路，从而调控肿瘤细胞的可塑性与转移能力。

通过公共数据库和临床样本分析，团队确认 AKR1B10 在 CRC 中表达下调，且其低水平与患者不良预后及高转移性显著相关。功能实验表明， AKR1B10 并不影响 CRC 细胞增殖， 但显著 抑制其转移能力。 敲低 AKR1B10 可增强细胞迁移、定植及上皮 - 间质转化（ EMT ），并在小鼠体内显著促进肝肺转移。机制上， 转录组 测序显示 AKR1B10 缺失会上调整合素信号通路关键分子 ITGB8 。进一步研究证实， c- Myc 是 ITGB8 的转录因子， AKR1B10 缺失不影响 c- Myc mRNA ，而是通过抑制其蛋白降解、延长半衰期，从而促进 c- Myc 积累，激活 ITGB8 介 导的 EMT 通路。 c- Myc 蛋白稳定性受磷酸化调控。 AKR1B10 通过其 K125 位点直接结合 PP2A 催化亚基 PPP2CA ，促进 PP2A-B56 α全酶组装，进而去磷酸化 c-Myc-Ser62 ，促使 c- Myc 降解。另一方面， AKR1B10 凭借其酶活性（依赖 K125 和 C299 位点）维持 ROS 稳态。 AKR1B10 缺失导致 ROS 升高，引起 B56 α 发生 Y238 硝基化，破坏 PP2A-B56 α 复合体，从而稳定 c- Myc 蛋白。

研究进一步评估了靶向激活 PP2A 的治疗策略。使用两种 PP2A 激动剂（ DT-061 和 FTY-720 ）在体外和体内均有效逆转了 AKR1B10 缺失所驱动的转移表型，显著减少转移灶而不影响原发瘤生长，为 AKR1B10 低表达 CRC 患者提供了潜在治疗选择。此外，研究还发现 c- Myc 可转录抑制 AKR1B10 表达，形成促进转移的正反馈循环。临床样本分析显示，在 CRC 肝转移组织中， AKR1B10 低表达与 c- Myc 和 ITGB8 高表达 显著相关，三者联合可作为预后预测的生物标志物。

该研究创新性地揭示了 AKR1B10 抑制 CRC 转移的新功能，阐明了 AKR1B10 通过 PP2A 硝基化修饰 -c- Myc 信号轴调控肿瘤细胞可塑性与转移的分子机制， 并证 实 靶向激活 PP2A 能够有效 抑制 AKR1B10 缺失型 CRC 的转移 能力 ，为开发精准抗癌策略提供了重要理论依据和实验支持 。

中山大学附属第一医院 已毕业 硕士 研究 生 吴晓雪，博士研究生黄绍清和硕士研究生高嘉玲为该论文共同第一作者。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adv6937

制版人： 十一

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