IF=53！曹彬等团队合作取得新进展

呼吸道微生物失调与社区获得性肺炎 (CAP) 的发生和发展有关。然而，呼吸道菌群的动态变化及其与宿主反应的相互作用仍不清楚。

2025年8月27日，国家呼吸医学中心/中日友好医院曹彬、淄博市市立医院刘波共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Enrichment ofStreptococcus oralisin respiratory microbiome enhance innate immunity and protects against influenza infection”的研究论文。该研究使用 38 例 CAP 患者纵向采集的样本，对呼吸道和肠道菌群进行了宏基因组学分析，并进行了血液转录组学分析。

CAP 患者在住院早期、中期和晚期均出现痰液菌群紊乱。参与肽聚糖生物合成和免疫逃逸的微生物途径，尤其是链球菌属的贡献，在 CAP 患者中富集。此外，几种链球菌菌株在 CAP 患者的呼吸道和肠道菌群之间表现出相关性。通过整合宿主反应数据，发现口腔链球菌 (SOR) 与宿主参与感染先天免疫反应的途径相关，并且在一个由 22 名流感感染患者组成的新入组 CAP 队列中重现了这种微生物-宿主相互作用。在小鼠模型中验证了宿主-SOR 相互作用，其中 SOR 显示出与成熟的呼吸道益生菌鼠李糖乳杆菌 GG 相当的抗流感病毒感染保护作用。小鼠预先吸入 SOR 可显著减轻体重减轻、减少肺部炎症并降低流感病毒攻击后的病毒载量。宿主反应分析表明，SOR 启动在感染早期激活了更强烈的先天免疫反应，并且这种反应会随着宿主开始恢复而及时消退。这些发现表明呼吸道共生菌通过诱导及时的先天免疫反应来阻止 CAP 进展，从而发挥免疫保护作用。

社区获得性肺炎 (CAP) 因其高发病率和高死亡率，已成为全球重大公共卫生问题。CAP 是一种在医院或医疗保健机构外获得的肺部感染，可影响所有年龄段的人群，但在老年人、婴儿和已有基础疾病人群中尤为严重。根据《2021 年全球疾病负担研究》，下呼吸道感染导致全球约 250 万成年人死亡，位列全球第五大死亡原因（若不计 COVID-19 相关死亡，则位列第四）。这些发现凸显了制定有效 CAP 预防和治疗策略的迫切需求。

呼吸道微生物群在呼吸道健康和疾病中起着至关重要的作用。呼吸道作为一个暴露于外界环境的开放系统，栖息着种类繁多的微生物。上呼吸道 (URT) 和下呼吸道 (LRT) 的微生物组成和生物量存在显著差异，其特点是微生物多样性、复杂性以及生物量从 URT 到肺部递减。LRT 中常见的菌属包括普雷沃氏菌、链球菌和韦荣氏球菌，它们维持着 URT 微生物迁移和微生物清除之间的动态平衡。这些微生物群落平衡的破坏（称为菌群失调）与包括社区获得性肺炎 (CAP) 在内的呼吸系统疾病的发生发展有关。传统上，呼吸道病原体的入侵和扩散被认为是 CAP 的病因，而消除这些“病原体”是常规治疗策略。这种观点基于一种长期存在的二分法，即将微生物分为无害共生菌和有害病原体。然而，最近的研究进展改变了这种观点，表明肺部微生物群落可能通过复杂的宿主-微生物相互作用促进肺炎的发病机制和进展。这种不断发展的观点支持研究更广泛的呼吸道微生物组（包括那些传统上未被定义为病原体的微生物），以理解社区获得性肺炎（CAP）的发病机制和宿主的免疫调节。

多项研究表明，社区获得性肺炎（CAP）患者通常表现出微生物多样性降低、细菌负荷增加以及潜在致病菌过度生长。几项通过对CAP患者痰液样本进行16S核糖体RNA (rRNA)基因测序的研究表明，韦荣氏球菌和链球菌是最丰富的菌群。在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中，肺微生物组富含肠道相关细菌，并与肺泡TNF-α（ARDS肺泡炎症的关键介质）显著相关。对于需要机械通气的COVID-19患者，不良临床预后与下呼吸道口腔共生菌的富集有关。这些横断面研究详细分析了急性期下呼吸道微生物组与健康对照组相比的变化。然而，呼吸道微生物群在整个住院期间直至康复阶段的变化动态仍不清楚。在大多数健康个体中发现的五种细菌，包括普雷沃氏菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属、梭杆菌属和嗜血杆菌属，被认为是肺稳态所必需的核心肺部微生物群。人们认为健康成年人的肺部是通过微吸入和粘膜易位而被口腔类群播散的。一些研究表明，间歇性吸入口腔共生菌可通过先天免疫启动降低小鼠对肺炎链球菌的易感性。然而，当患者发生社区获得性肺炎 (CAP) 时，一些口腔共生菌也会在下呼吸道富集，但这些微生物如何与宿主反应相互作用以及它们在疾病进展中的作用仍不清楚。

新兴研究支持肺部微生物能够塑造局部免疫张力的观点。例如，口腔共生菌的吸入已被证实可触发TLR2依赖性中性粒细胞应答或MyD88依赖性Th17应答，这两种应答均能增强肺部对肺炎链球菌的防御能力。值得注意的是，这种免疫启动效应在吸入性微生物短暂存在后仍会持续存在，并对宿主的先天免疫反应产生持久影响。然而，对于这些微生物种群变异在急性呼吸道病毒感染期间如何与宿主免疫相互作用，人们知之甚少。该研究招募了社区获得性肺炎 (CAP) 患者，并纵向收集了痰液、血液和粪便样本，以探究呼吸道微生物群在整个住院期间直至感染后四个月的动态变化。研究结果表明，CAP 患者的呼吸道微生物群在住院期间表现出持续的菌群失调，并伴有特定菌群的富集。通过整合宿主反应和呼吸道微生物组谱，该研究揭示了社区获得性肺炎 (CAP) 患者呼吸道共生菌与宿主免疫反应之间复杂的相互作用。值得注意的是，研究鉴定出口腔链球菌 (SOR) 是一种关键的共生菌种，它有可能激活 CAP 患者以及随后入组感染甲型流感病毒的人群的先天免疫。将这种细菌经鼻引入小鼠呼吸道微生物组，可在甲型流感病毒攻击后快速激活先天免疫反应，并改善小鼠的生存结果。该研究阐明了CAP 患者呼吸道微生物组与宿主免疫之间的复杂关系，并强调了特定共生菌种在影响疾病结局方面的免疫调节潜力。

图1 社区获得性肺炎 (CAP) 患者的呼吸道微生物群与健康对照组相比存在明显差异

（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02365-x