Cancer Discovery | 揭秘前列腺癌新靶点：核孔蛋白sPOM121如何驱动肿瘤恶化与免疫逃逸

撰文| Qi

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，尤其在晚期转移阶段，治疗选择有限且预后极差。尽管近年来靶向治疗和免疫疗法取得进展，但前列腺癌的耐药性和免疫 “ 冷肿瘤 ” 特性仍是重大挑战。核孔复合体（ NPC ）作为细胞核与细胞质间物质交换的守门人，其成分 —— 核孔蛋白（ NUPs ）在癌症中的作用逐渐受到关注【1-3】。然而，传统研究多聚焦于 NPC 的结构功能，而游离于核孔外的核质定位 NUPs （即 “off-pore” NUPs ）在实体瘤中的角色尚属未知。

近日，来自美国梅奥诊所的Veronica Rodriguez-Bravo团队等在Cancer Discovery杂志上合作发表了一篇题为Off-pore nucleoporin sPOM121 transcriptionally propels-Catenin driven tumor progression and immune escape in prostate cancer的文章，他们 通过整合 TCGA 数据库 ，结合 RNA 原位杂交（ RNA-ISH ）、染色质免疫沉淀测序（ ChIP -seq ）及蛋白质互作质谱（ RIME ） 技术 ，证明了位于核质中的可溶性核孔蛋白sPOM121在转移性前列腺癌中显著高表达，并通过与染色质重塑因子SMARCA5结合，激活β-连环蛋白（ β-catenin ）等致癌信号通路，驱动肿瘤进展和免疫逃逸。这一发现不仅为前列腺癌的分子机制提供了新视角，更为开发靶向核质 NUPs 的创新疗法开辟了道路。

为了确定参与前列腺癌发病机制的非细胞核内核蛋白， 该团队基于 TCGA 数据库 确定仅在核质中定位的核蛋白 和 同时具有细胞核和核质定位的核蛋白 ，发现 与正常前列腺组织相比， sPOM121 是在前列腺癌中核质定位的核蛋白中上调幅度最大的 蛋白，且经 RNA-ISH 和免疫组化证实， 其 在转移性肿瘤中表达最高 ， 透射电镜 进一步确认 sPOM121 游离于核质，而非核孔 中。为了证明 sPOM121 的作用，他们 将 sPOM121 缺失 且 带有荧光素酶标签的前列腺癌细胞注射到小鼠体内， 观察到 肿瘤负荷显著降低 以及 小鼠的存活率 的提高 。

由于 sPOM121 属于核质型蛋白， 他们 探究了其与染色质的关联情况。 ChIP -seq 结果显示 sPOM121 富集于基因启动子区（如 CTNNB1 、 CXXC1 ），与 RNA 聚合酶 II 共定位 ， RIME 质谱鉴定出 SMARCA5 是 sPOM121 的核心互作蛋白 。就机制而言，他们发现 sPOM121 通过 C 端与 SMARCA5 结合，招募至启动子 ，其 FG （苯丙氨酸 - 甘氨酸） 重复序列驱动其形成动态转录枢纽 ，如果 突变 FG 序列或替换为 FUS 蛋白的 IDR 结构域后， sPOM121 则 失去转录激活能力。

接下来，该团队 试图找出 导致前列腺癌侵袭性的 sPOM121 下游的主要效应途径， 重点关注了 WNT/β-catenin 通路，因为 sPOM121 的缺失会导致 β-catenin 基 因表达显著降低 ， 且已知该基因在多种肿瘤类型（包括前列腺癌）的肿瘤进展中发挥着作用 。他们通过体外模型证实 sPOM121 对 癌细胞侵袭和干细胞特性 的增强 依赖 β-catenin ，通过小鼠模型进一步证明 sPOM121 抑制 CD8+ T 细胞浸润， 而 联合 β-catenin 抑制剂可恢复免疫疗效 。

综上，这项工作解释了 sPOM121 在前列腺癌中的关键作用 ，并证明 sPOM121/SMARCA5/β-catenin 轴可作为 “ 免疫冷肿瘤 ” 的干预靶标 ，因此， 联合 WNT 抑制剂与免疫治疗或能改善前列腺癌疗效。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0629

制版人：十一

参考文献

1. Sakuma S, and D'Angelo MA. The roles of the nuclear pore complex in cellular 1036 dysfunction, aging and disease.Semin Cell Dev Biol.2017;68:72 -84. 1037

2. Köhler A, and Hurt E. Gene regulation by nucleoporins and links to cancer.Mol Cell.1038 2010;38(1):6-15. 1039

3. Simon DN, and Rout MP. Cancer and the nuclear pore complex.Adv Exp Med Biol.1040 2014;773:285 -307.

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