夏天去海边浪一次，衰老细胞暴增4.8倍，衰老细胞为何老而不死？

我们的身体是一座庞大的生命工厂，细胞在流水线上勤勉工作，维持运转。但工作达到分裂极限或严重损伤时，它们便启动光荣退休，进入的退休状态。

这些退休细胞选择退居二线，依然保持着代谢活性，在组织里安度晚年。别急着骂它们偷懒，也别喊人家“僵尸”啦，科学家都摇头了，让细胞退休可是身体的保命符，能及时刹车癌变细胞、积极参与创伤修复。

但随着年纪增长，这些衰老细胞躲避免疫细胞的清除，在关节、大脑等长期滞留，它们啃噬关节、扰乱大脑、加速器官衰退，甚至为癌症“添油加柴”！

下面跟着派派一起来追踪这些细胞是如何一步步走向退休的，它们对身体有什么影响，又如何躲避免疫细胞的清除从而引发骨关节炎、阿尔茨海默病等相关疾病……

细胞衰老的因素

在我们漫长的生命长河中，细胞周而复始进行更新，在细胞衰老的过程中驱动细胞衰老的因素主要包括复制性衰老、DNA损伤、氧化应激（紫外线、辐射）、炎症或癌基因激活等。

复制性衰老

复制性衰老是由 “分裂疲劳期”引起的，每次细胞分裂，它的端粒就被磨损磨短一截。等端粒短到警戒线，它就在G0/G1期（细胞分裂前期）安心躺平，失去了增殖能力[1]。复制性衰老就是通过永久性增殖停滞，阻止受损细胞继续分裂，从而抑制肿瘤发生[2]。

图注：(a) 体外培养中细胞的生命周期曲线。细胞先会大量增殖；紧接着，衰老过程启动，细胞增殖速率开始下降。最终阶段是衰老后时期，细胞衰老持续进行，细胞群体逐渐衰亡。(b) 细胞衰老是一个渐进的过程，它会逐渐降低细胞的功能并随着时间推移增加细胞死亡的风险。

复制性衰老主要发生在细胞更新频率高的细胞中，比如皮肤、肠道等组织中。那么在我们身体内不同类型的细胞的分裂能力如何呢？

初始端粒长度和身体里自带的端粒酶（一种能修复、延长端粒的酶）活跃度，是决定分裂能力的根本原因。

No.1

普通体细胞：打工人注定“退休”

皮肤(表皮角质细胞）、结缔组织(成纤维细胞)、血管内壁(内皮细胞)，甚至T淋巴细胞等这些构成我们身体的“一线工作者”细胞，绝大部分都会经历复制性衰老。

体细胞增殖能力是随年龄增长下降，在胎儿中成纤维细胞的复制次数60-80次，成人20-40次，老年10-20次[3]。

图注：成纤维细胞

No.2

替补员：干细胞

干细胞分裂能力强于体细胞，它们虽然能自我更新并分化为各种功能细胞，但是它们分裂的次数也是有限的，肌肉等组织里的干细胞在体内能反复分裂超过1000次[4]。

图注：干细胞的自我更新并分化为各种功能细胞

No.3

长生族：生殖细胞（精子和卵子）

生殖细胞天生自带活跃的端粒酶，这使得它们可以不断分裂更新。然而生殖功能衰退通常不是因为端粒耗尽的复制性衰老，更多是DNA损伤积累、环境压力等原因造成的。

除此之外，在海弗里克极限理论中提到，不同物种的细胞分裂次数和寿命的长短相关。人类成纤维细胞的体外分裂次数约为40-60次，因此理论寿命上限为100~150年。而加拉帕戈斯象龟的细胞体外可分裂约110次，寿命可达175年[5]；小鼠细胞仅分裂约15次，寿命仅2~3年[6]。

看来这或许就是我们活不过乌龟，但能秒杀老鼠的原因。

非分裂性应激因素

相较于复制性衰老，更普遍的“催老”元凶是持续积累的DNA损伤和氧化应激（紫外线、辐射）等非分裂性应激因素的伤害。它们贯穿生命全程，影响着全身细胞，包括像脑细胞、心肌细胞这类几乎不再分裂的细胞以及更新慢的组织细胞[7]。

然而，现有检测技术存在关键局限：我们缺乏明确的指标来辨别衰老细胞是源于复制性衰老还是由多种应激因子诱导的衰老。无论是测定β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性，还是检测P16或P21等核心衰老通路的标志物，都无法追溯这些衰老细胞的“出身”[7]。

细胞的衰老状态可能是数十年间轻微氧化损伤、间歇性炎症、零星DNA损伤等多种因素共同作用、累积叠加的结果，而非单一事件所致。

研究表明，一次或数次急性紫外线照射（模拟强日晒，诱导DNA损伤）即可在短时间内将88.7%的成纤维细胞转化为衰老细胞（未照射组衰老细胞仅为18.2%)[8]。辐射诱导的衰老（非分裂性应激因素）是细胞对急性DNA损伤的一种快速应激反应，而复制性衰老则需要数十次分裂、历时数周至数月的渐进积累。

图注：经过紫外照射后，照射组的P16表达显著高于对照组（未照射紫外），在衰老

细胞中P16的表达更高

细胞在衰老后

功能主要发生了什么改变？

无论是复制性衰老还是由DNA损伤、氧化应激等引起的细胞衰老，细胞在衰老后会发生哪些主要的变化呢，又对身体产生什么样的影响？下面一睹为快。

SASP的正面影响

别小看退休细胞，它们弄了一张复杂的衰老信号网（SASP）。SASP主要由数百个具有生物活性的小分子蛋白质(细胞因子)构成[9]。SASP在初期是有益的作用，比如在急性组织损伤后，SASP会促进组织修复[10]；SASP还可以募集免疫细胞清除异常肿瘤细胞。

图注：短暂和长期暴露于 SASP 的示意图。短暂暴露于 SASP可诱导伤口再生；长期暴露于 SASP会阻滞再生并诱导邻近正常细胞发生衰老。

但是当衰老细胞的清除机制失灵，导致它们在组织中长期存在并不断积累时，其负面效应便会凸显出来。

SASP的负面影响

SASP中含有大量的促炎因子，其长期、低度的释放会在组织中造成一种慢性炎症状态，这是许多年龄相关疾病（如动脉粥样硬化、骨关节炎、神经退行性疾病等）的共同病理基础[11]。

SASP还会抑制周围干细胞的增殖和分化潜能，从而损害组织的再生和修复能力，加速器官功能的衰退[12]。有研究表明年轻干细胞和衰老干细胞隔膜共培养（无法直接接触，只能通过隔膜上的小孔交换彼此分泌的“信号分子”）时，衰老干细胞分泌SASP相关炎症因子使年轻干细胞的克隆数从11降低到了2，显著降低了年轻干细胞的增殖能力[13]。

左图：衰老干细胞分泌的SASP显著降低年轻干细胞的克隆能力；右图：SASP加速器官功能的衰退

尽管衰老本身能抑制肿瘤起始，但已形成的衰老细胞微环境，尤其是其SASP，反而可能为已存在的肿瘤细胞提供生长因子和血管生成的信号，促进肿瘤的恶性进展和转移[14]。

图注：短期来看，SASP促进组织修复；但长期而言，SASP引发慢性炎症，进而驱动

癌症发生与机体衰老。

我们人体组织

哪些部位的衰老细胞难以清除？

衰老细胞的长期堆积SASP带来负面的影响，那么衰老细胞在我们身体哪些部位容易堆积，长期的堆积会导致什么疾病呢？

根据目前的研究，身体里有几个地方衰老细胞喜欢赖着不走，这主要是因为它们独特的生理环境。虽然科学家们目前还不能精确地量化和比较各个地方清理这些细胞的效率高低，但从背后的发生机制和衰老的较明显的情况（或者病变最多）来看，这些“热点区域”是存在的。

关节软骨：免疫豁免与物理屏障

关节软骨就像骨头间的“缓冲垫”，里面没有血管，且它自身由非常致密的细胞外基质（主要是胶原蛋白和蛋白聚糖）构成，这意味着血液里的免疫细胞（如T细胞、NK细胞）几乎无法进入。这导致局部免疫反应迟钝，细胞更新换代的速度也极其缓慢。

图注：当细胞遭受DNA损伤的应激刺激时，p53、p21等衰老相关蛋白表达上调，导致细胞周期阻滞及衰老发生。此外上调SASP因子，另一方面增强BCL蛋白家族等抗凋亡因子的表达（赖着不走）。这些SASP因子可从软骨细胞、骨细胞等关节组织中向外扩散，进而形成"炎症-衰老-组织降解"的恶性循环。

在骨关节炎等退行性疾病中，这些“赖着不走”的衰老软骨细胞会大量堆积。它们并非无害，而是持续释放SASP（如基质金属蛋白酶MMPs），不断溶解破坏周围的健康软骨基质，加速关节磨损[15]。

大脑：血脑屏障与特殊的免疫微环境

大脑是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中衰老细胞极易积聚的关键部位，其核心原因在于大脑拥有独特的生理屏障——血脑屏障，其会限制免疫细胞向大脑的浸润，削弱了脑内衰老细胞的监视与清除能力[16,17]。

图注：血脑屏障的四种类型

除此之外，衰老的神经胶质细胞，尤其星形胶质细胞，会表达PD-L1，PD-L1 通过与免疫细胞（如小胶质细胞）表面的 PD-1 受体结合，抑制其清除活性，助力衰老细胞逃避被清除[18]。

纤维化组织：致密基质的阻碍

在肝硬化或肺纤维化等纤维化组织中，细胞外基质（ECM，细胞生存的环境），形成坚硬致密的物理屏障。

更关键的是，在肝脏纤维化中，衰老的肝星状细胞（HSCs）扮演了驱动角色，它们不仅自身难以清除，其分泌SASP因子更能持续激活邻近的HSCs，导致更多ECM沉积，最后这道物理屏障越砌越厚[19]。肺纤维化中，衰老的成纤维细胞等细胞也具有类似作用[20]。

图注：肝星状细胞由肝实质细胞（肝脏中主力细胞，将药物、酒精、毒素等有害物转化成无毒物质）、ECM成分及循环免疫细胞进行调控

从派派总结的情况，不难看出关节软骨、大脑、纤维化组织因其独特物理屏障（如无血管、血脑屏障、致密基质）成为衰老细胞较难清除的 “避难所”。这些细胞的顽固积聚是难治性老年病的关键病理基础。

如何清除衰老的细胞

既然衰老细胞的过度积累是衰老和多种疾病的驱动力，那么靶向清除它们，无疑为延缓衰老和治疗相关疾病提供了一个极具前景的策略。基于此，Senolytic疗法应运而生（“Seno”意为衰老，“lytic”意为摧毁）。

由于Senolytic药物是一次性清除衰老细胞，所以一般是每隔一段时间，等衰老细胞积累起来再给药，这样效果更好[21]。目前已有多种Senolytics药物进入了针对特定年龄相关疾病的临床试验，初步结果显示了良好的安全性。感兴趣的可以阅读派派以前总结的Senolytic疗法推文。

推荐阅读：Nature重磅：“Senolytics之父”带你一文读懂衰老细胞清除机制与治疗

尽管过去十年，细胞衰老领域的研究取得了长足进步，但仍有许多未解之谜。例如，为何不同器官的衰老速度不同？同一器官内，不同类型细胞的衰老速度又是如何调控的？

我们有理由相信，随着对衰老细胞理解的不断深入，这些谜题终将被逐个攻破。一个更健康、更有活力的老龄化未来等着我们。

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