川大华西最新研究：高果糖饮食直接促进炎症，二甲双胍或可逆转

随着生活方式的改变，糖的摄入量，尤其是葡萄糖和果糖的摄入量显著增加。过量摄入糖已被证明与肿瘤和炎症性疾病有关。果糖直接介导先天免疫反应；然而，它是否能够直接调节T细胞免疫仍是未知数。

2025年8月26日，四川大学华西医院张敦房、美国国立卫生研究院陈万军、四川大学华西医院仝爱平共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming”的研究论文。该研究发现高果糖摄入通过促进T辅助细胞1 (Th1)和T辅助细胞17 (Th17)的生成来加速炎症性肠病 (IBD) 的发展。

结果表明，果糖通过增强雷帕霉素靶蛋白复合物1 (mTORC1) 的活化（通过谷氨酰胺代谢依赖性途径）直接促进Th1和Th17细胞的分化。活性氧 (ROS) 诱导的转化生长因子-β (TGF-β) 的活化也参与了果糖诱导的Th17细胞生成。此外，二甲双胍可以通过抑制mTORC1活化和降低ROS介导的TGF-β活化来逆转果糖诱导的Th1和Th17细胞生成。最终，研究确定二甲双胍可作为一种体内治疗药物，缓解高果糖摄入引起的T细胞炎症和结肠炎加重。该研究揭示了高果糖摄入通过直接促进T细胞免疫而破坏免疫稳态并加剧炎症性肠病（IBD）这一此前未知的副作用，并表明二甲双胍是一种潜在的治疗药物，可以逆转长期高果糖摄入引起的T细胞免疫失衡。

蔗糖和高果糖玉米糖浆（HFCS）是食品中添加最广泛的糖类，导致人体葡萄糖和果糖摄入量大幅增加。高糖摄入与多种疾病的发生或发展相关，包括高血糖症、2型糖尿病、肿瘤和心血管疾病。高果糖摄入是众所周知的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、结肠癌和其他代谢性疾病的主要原因。近年来，大量流行病学证据表明，过量摄入富含果糖的含糖饮料与胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的发病风险增加显著相关，并与乳腺癌患者的预后不良相关。高果糖摄入对肿瘤影响的调控机制也逐渐被研究阐明。在某些肿瘤中，例如肺癌、急性髓系白血病和前列腺癌，肿瘤细胞可以上调主要果糖转运蛋白GLUT5（由Slc2a5基因编码）的表达，从而增强其吸收和利用果糖的能力。近期研究表明，高果糖水平可通过肠道菌群产生的乙酸增强O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）的酰化，从而促进肝细胞癌的发生。另一项研究报告称，高果糖可通过增强肠道细胞存活率和增加营养吸收来促进肠道肿瘤的发展。然而，其对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。

近年来，全球结肠炎发病率显著上升。饮食习惯的改变被认为是发病率上升的主要原因之一。我们之前的研究表明高糖摄入可能通过促进转化生长因子β (TGF-β) 的激活和 T 辅助细胞 17 (Th17) 的分化而加重结肠炎。另一项研究表明，膳食糖，包括葡萄糖、果糖和蔗糖，可能通过改变微生物群落而加重结肠炎。Jones 等人发现果糖可以通过细胞代谢重编程促进脂多糖 (LPS) 刺激的单核细胞和巨噬细胞产生白细胞介素-1β (IL-1β)。然而，另一项研究报告称果糖抑制M1 样肿瘤相关巨噬细胞并促进结直肠癌的生长，这表明果糖对巨噬细胞的影响应该与特定的组织微环境密切相关。最近，Zhang等人报道，高果糖摄入可增加雷帕霉素复合物1的机制靶点（mTORC1）的激活，通过促进糖酵解中间体的积累来上调脂肪细胞中的瘦素表达，从而有助于荷瘤小鼠的CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这些研究结果表明，果糖可以通过影响脂肪组织间接影响T细胞免疫。虽然已经发现果糖能够通过诱导单核细胞和巨噬细胞的代谢重编程来调节先天免疫反应，并通过促进脂肪组织的瘦素表达间接调节CD8+T细胞免疫，但它是否能够直接调节获得性免疫，尤其是T细胞免疫，仍然缺乏足够的研究。

在肿瘤细胞、巨噬细胞和脂肪细胞中，果糖诱导的代谢重编程均导致雷帕霉素靶点（mTOR）信号通路的激活。mTOR通路能够整合免疫微环境中的各种信号，调控免疫细胞的多种功能，包括免疫细胞的生长、凋亡和分化。研究表明，当CD4+T细胞中的mTOR信号通路缺陷时，即使在适当的诱导条件下，CD4+T细胞也无法分化为效应T细胞。目前，对于果糖对T细胞代谢影响的研究还缺乏系统深入，甚至T细胞是否能够有效地摄取和利用果糖尚不明确。因此，果糖是否通过mTOR信号通路调控T细胞的分化和功能尚未得到揭示。近期研究表明，T细胞缺乏果糖转运蛋白GLUT5的表达，提示T细胞可能无法有效利用果糖。值得注意的是，据报道，果糖代谢可上调巨噬细胞中的谷氨酰胺代谢。此外，谷氨酰胺代谢已被证实能够促进不同细胞类型中mTOR信号通路的激活。因此，果糖是否能够通过上调谷氨酰胺代谢来激活T细胞中的mTOR信号通路，进而直接调控效应T细胞的分化和功能具有重要的研究意义。

该研究揭示，高果糖摄入通过促进辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞的生成，加剧了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎和CD4CD25+−CD45RBhiT细胞移植诱导的结肠炎。研究进一步证明，果糖通过谷氨酰胺代谢依赖性途径上调mTORC1，从而促进Th1和Th17细胞的分化。活性氧 (ROS) 诱导的潜伏性TGF-β 激活也参与了果糖诱导的 Th17 细胞生成。基于这些发现，进一步证明二甲双胍通过抑制 mTORC1 激活来逆转果糖诱导的 Th1 和 Th17 细胞生成。二甲双胍还可以通过降低 ROS 介导的 TGF-β 激活来抑制 Th17 细胞生成。这些发现突显了高果糖摄入在促进 T 细胞炎症方面一种此前未被发现的副作用，而二甲双胍可以逆转这种副作用，二甲双胍是一种很有前景的临床治疗药物。

图1 高果糖摄入可促进Th1和Th17细胞介导的免疫 （图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02359-9