综观全局 | 一文洞察局部晚期鼻咽癌免疫治疗的进展与挑战

前言

鼻咽癌（NPC）是头颈部常见的恶性肿瘤，尤其常见于东南亚和中国南方。早期NPC患者通常无症状，大约70%的患者在确诊时已是局部晚期（LA）。尽管鼻咽癌对放疗和化疗敏感，但LANPC的5年生存率约为80%，许多患者出现局部区域复发和远处转移。免疫疗法正在成为最重要的抗肿瘤治疗方法之一，NPC的独特特征，包括与EBV感染相关、新抗原的存在、TME中丰富的肿瘤浸润淋巴细胞以及肿瘤细胞中高达90%的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达，使免疫疗法成为治疗NPC的一种有前途的治疗方法。本文讨论了NPC免疫治疗的基本原理；根据已发表和正在进行的临床试验介绍了LANPC治疗中ICI的最新进展和挑战，为临床实践和未来研究提供了见解。

免疫治疗的基本原理

NPC的免疫特征

与癌症基因组图谱中的其他癌症相比，鼻咽癌的新抗原载量高于平均水平。经典抗原呈递研究表明，主要组织相容性复合体（MHC）I类分子呈递来自细胞内合成蛋白质的肽，而MHC II类分子呈递从环境中捕获的外源蛋白质，加载到MHC II分子上的肽段可以被抗原特异性CD4+ T辅助细胞识别，而加载到MHC I分子上的肽段可以被抗原特异性CD8+ T细胞识别，从而激活其细胞毒能力和免疫反应，抑制肿瘤生长。

世界卫生组织（WHO）根据组织学将NPC分为3个亚型。1型是角化鳞状细胞癌，约70%至80%的病例与EBV感染有关。2型是分化型非角化癌，3型是未分化癌，是NPC最常见的亚型。几乎所有2型和3型病例都与EBV相关。许多EBV抗原，包括核抗原-1（EBNA1）和潜伏膜蛋白（LMP-1和LMP-2），可以在EBV感染的鼻咽上皮细胞中检测到。EBNA1是CD4+ T细胞的主要靶标，在将鼻咽上皮细胞转化为癌细胞中发挥作用，并与淋巴结转移相关。

CD4+ T细胞通过多种机制促进抗肿瘤免疫，包括增强抗原呈递、共刺激、T细胞归巢、T细胞激活和效应功能。尽管CD4+ T细胞主要为其他效应免疫细胞提供帮助，但越来越多的癌症实体已被描述为CD4+ T细胞对转化细胞具有直接的效应功能。在这种情况下最重要的细胞类型是CD4+细胞毒性T淋巴细胞（CD4+ CTLs）。它们主要利用两种效应机制：颗粒介导的胞吐和死亡受体介导的途径。LMP-1通过促进细胞生长促进NPC进展；它存在于几乎所有的侵袭前NPC肿瘤中和大约一半的晚期病例中。LMP-2被CD8+ T细胞靶向，可促进上皮细胞迁移和侵袭，导致更高的转移率和更差的预后结果。这些EBV抗原可以作为替代新抗原，激发NPC中的抗肿瘤反应。此外，NPC微环境特征具有显著的免疫细胞浸润，包括免疫活性细胞，如CD4+ T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞，以及免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、骨髓源抑制细胞（MDSCs）等。

研究表明，肿瘤细胞通过多种机制释放局部免疫抑制因子，阻碍局部免疫反应。其中一些因子对CD8 +和CD4 + T细胞发挥直接的细胞毒性或抑制作用，而另一些因子则促进Treg的扩增。例如，转化生长因子β（TGF-β）通过抑制CTLs和促进Tregs增殖来阻碍抗肿瘤免疫反应。NPC的免疫抑制性TME 以功能失调和耗竭的CD8+ T细胞和效应T细胞浸润为特征，这些细胞表达抑制性免疫检查点分子，如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM3和CD276，以及各种趋化因子和细胞因子。EBV感染的NPC中PD-L1的表达可达90%，这使得抑制PD-1/PD-L1检查点成为治疗EBV感染NPC患者的有希望的治疗方法。TME中免疫细胞的数量减少和功能受损使鼻咽癌细胞能够逃避免疫监视。

化疗和放疗与免疫治疗的协同作用

化疗主要通过诱导免疫抑制细胞死亡和增强免疫活性细胞活性来增强肿瘤免疫。不同的化疗药物以不同的方式发挥免疫刺激作用。吉西他滨通过逆转树突状细胞（DCs）对肿瘤抗原的交叉呈递缺陷，增强CD8+ T细胞的启动和耗尽MDSCs。紫杉醇和环磷酰胺分别消耗MDSCs和Treg细胞，从而减少肿瘤中免疫抑制细胞的浸润并增强CD8+ T细胞活性。此外，顺铂、5-氟尿嘧啶和吉西他滨使NPC细胞对NK细胞的杀伤敏感。化疗药物可以上调NK细胞中的PD-1和NPC细胞中的PD-L1。通过抗PD-1抗体抑制PD-L1/PD-1检查点可以增加NK细胞对NPC细胞的细胞毒性。然而，化疗和免疫治疗的最佳时机、剂量和顺序是最大化治疗效果的关键考虑因素。

放疗对免疫系统和TME具有多方面的影响，通过不可修复的DNA损伤，特别是DNA双链断裂增强抗原呈递、免疫原性、细胞因子水平，同时，增加肿瘤细胞对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性。放射治疗引起的一个值得注意的现象是远隔效应，即在照射区域外发生抗肿瘤反应。这种效应在小鼠模型中可复制，但在T细胞缺陷或CD8+ T细胞耗尽的小鼠中无法重现，表明它是通过免疫系统介导的。在临床中，远隔效应的主要证据是未照射肿瘤或转移灶的缩小或消失。这方面的证据主要来自病例报告。

一项研究评估了大块肿瘤照射后可能诱导的远隔效应。患者接受了1-3次（每次10-12Gy）的照射。结果显示，大块肿瘤和转移灶中CD8+T淋巴细胞（CTLs）的浸润增加，同时观察到MDSCs的减少。旁观者和远隔反应率分别为96%和52%。放疗增强MHC I类表达，扩大细胞内肽池并促进特定CD8+ T细胞对肿瘤抗原的交叉呈递。此外，放疗刺激TME中的细胞因子和趋化因子产生，进一步增强抗肿瘤免疫反应。通过上调免疫和肿瘤细胞上的PD-1/PD-L1表达，放疗也增强了NPC对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性。然而，放疗也可能通过耗尽淋巴细胞群体来抑制肿瘤免疫反应，可能降低免疫抑制剂控制肿瘤生长的效能。动物研究表明，不同辐射剂量对T淋巴细胞的影响不同；例如，头颈肿瘤在多次低剂量（2Gy × 10）照射后表现出显著的PD-L1上调，而黑色素瘤则需要较少的剂量就能达到类似的效果。因此，优化NPC的放疗和免疫治疗组合应考虑剂量和频率，以最大限度地发挥治疗协同作用。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在NPC中的应用

ICI在R/M NPC中的应用

近年来，ICIs已成为R/M NPC的关键治疗方法。PD-L1在约90%的EBV相关NPC病例中表达，并与疾病复发、转移和临床结果密切相关。根据NCCN指南（2024年四v4版），推荐将化疗与特瑞普利单抗、帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合作为R/M NPC的一线治疗。在RATIONALE-309研究中，与单独化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗显著改善了患者的无进展生存期（PFS，9.6 vs. 7.4个月，p < 0.0001）。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐将替雷利珠单抗作为R/M鼻咽癌的一线治疗。鉴于ICI的疗效和安全性，人们不禁要问，ICI是否可以作为LANPC的治疗方法，从而可能增强治疗效果并降低局部复发和远处转移的发生率。

探索ICIs治疗LANPC

迄今为止，已有多项临床试验研究了ICIs在LANPC中的应用，许多试验仍在进行中。通过临床试验网（https://clinicaltrials.gov/），检索到了84项探索NPC免疫治疗的相关试验，其中包括17项专注于LANPC的ICIs试验。所有这些试验都采用了美国癌症联合委员会（AJCC）国际癌症控制联盟（UICC）鼻咽癌TNM分期系统（第8版，2017）（TNM-8）。根据ICIs引入时机，这些试验可分为：诱导阶段（1项试验）、诱导+同步阶段（1项试验）、诱导+辅助阶段（2项试验）、同步+辅助阶段（2项试验）、辅助阶段（4项试验）和全程阶段（诱导+同步+辅助阶段）（7项试验）。

诱导期：ICI联合诱导化疗

NCT04833257是一项II期单臂试验，纳入了63例确诊为III-IVA期LANPC的患者。所有参与者均接受了三轮替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）治疗，同时接受吉西他滨和顺铂（GP）治疗，随后进行标准CCRT。初步结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布。截至2022年1月31日，所有患者均已完成治疗，中位随访时间为7.37个月。所有患者均未出现疾病进展（PD）。新辅助治疗后的完全缓解率（CRR）为41.3%（95% CI，28.8%-53.8%）。客观缓解率（ORR）和病理完全缓解（pCR）率分别为88.9%（95%CI，80.9%-96.9%）和75.8%（95%CI，64.8%-86.8%）。3级或4级急性不良事件（AE）和免疫相关不良事件（irAE）分别发生在69.8%和3.2%的患者中。所有3级或4级irAE均为肝毒性和皮疹。既往研究表明替雷利珠单抗单药治疗的≥3级irAE为2.3%，最常见的irAE是甲状腺功能减退症。诱导化疗与替雷利珠单抗联合使用不会增加毒性。本次试验显示诱导GP联合替雷利珠单抗取得了良好的CR和pCR率，且未增加免疫治疗的毒性反应，但长期疗效尚需进一步随访证实。

诱导+同步阶段：ICI联合IC和CCRT

NCT04446663是一项采用平行对照试验设计的IIa期探索性研究。50例确诊为II-III期鼻咽癌的患者以1:1的比例随机分为两组。治疗组接受IC+特瑞普利单抗，随后接受CCRT+同步特瑞普利单抗治疗，而对照组仅接受标准IC+CCRT。虽然尚未获得初步结果，但这项研究可能为未来的临床研究设计提供一些指导。

诱导+辅助阶段：诱导ICI+CCRT+辅助ICI

NCT03925090是一项随机、安慰剂对照的II期临床试验，以评估诱导和辅助ICI联合CCRT对治疗前EBV DNA水平升高的高危LANPC患者的疗效。该试验纳入了150例治疗前血浆EBV DNA水平≥1500拷贝/毫升的III-IVA期LANPC患者。参与者按1:1随机分组，每2周接受一次特瑞普利单抗或安慰剂治疗，共2个周期，随后每3周接受一次CCRT和辅助特瑞普利单抗或安慰剂治疗，最多再接受8个周期。中位随访时间为26.9个月，特瑞普利单抗组2年PFS显著改善（91.8%vs.73.9%；HR 0.33；95%CI，15%-76%；P=0.006），2年总生存率（OS）更高（100%vs.94.0%；HR 0.10；95%CI，1%-82%），2年无远处转移生存期（DMFS）更高（92.8%vs.80.0%；HR，0.39；95%CI，16%-96%），2年无局部区域复发生存期（LRFS）更好（99.0%vs.82.0%；HR，0.09；95%CI，2%-41%）。在所有治疗阶段，73.7%的特瑞普利单抗组和68.0%的安慰剂组出现了3级或更高级别的治疗相关不良反应；然而，未发生与特瑞普利单抗治疗相关的死亡病例。添加特瑞普利单抗不会增加CCRT的毒性副作用。总之，这项研究表明，与单独进行CCRT相比，诱导特瑞普利单抗继以CCRT和辅助特瑞普利单抗显著延长了高危LANPC患者2年时的PFS、OS、DMFS和LRFS。

BEACON试验（NCT05211232）是一项III期双盲安慰剂对照研究。总共纳入450例III-IVA期鼻咽癌患者（不包括伴有咽后淋巴结的T 3 N 0和T 3 N 1），以1:1的比例随机分配接受替雷利珠单抗或安慰剂联合诱导GP治疗，每3周一次，共接受3个周期的CCRT和辅助替雷利珠单抗或安慰剂治疗，每3周一次，最多再接受8个周期。初步结果在2024年ASCO会议上以口头形式公布。在意向治疗（ITT）人群中，替雷利珠单抗组的CR率与安慰剂组相比显著提高（30.5%vs.16.7%；P=0.0006）。替雷利珠单抗组的ORR为93.3%，安慰剂组的ORR为90.7%。两组间≥3级治疗中出现的AE（40.6%vs.39.3%）和严重AE（2.3%vs.1.3%）的发生率相似。该试验表明替雷利珠单抗联合GP用于新辅助治疗具有良好的耐受性，且安全性可控。此外，添加替雷利珠单抗可显著改善CRR。正在进行持续随访以评估长期疗效和安全性。

同期+辅助阶段：ICIs联合CCRT+辅助ICI

NCT04453826是一项III期随机对照临床试验，招募了388例确诊为IVA期鼻咽癌的患者。参与者被随机分配到标准治疗组（IC+CCRT）或卡瑞利珠单抗组，其中卡瑞利珠单抗在IC后的CCRT期间给药，并在CCRT后继续给药一年。该试验旨在评估与标准治疗相比，在CCRT和辅助阶段添加ICI是否可以降低疾病进展率并改善高危LANPC患者的生存结果。虽然初步结果尚未公布，但鉴于ICI在R/M NPC中的疗效，预计研究结果将是令人鼓舞，值得期待。类似研究NCT04072107将110例III-IVA期（T 3 N 0除外）鼻咽癌患者随机分为对照组（IC+CCRT+卡培他滨辅助化疗）或信迪利单抗组（标准IC+CCRT，信迪利单抗与CCRT同步给药和CCRT后给药）。这两项研究的初步结果仍在等待中。

辅助期：CCRT后进行ICI辅助免疫

DIPPER试验（NCT03427827）是一项随机对照III期试验，纳入450例高危LANPC（T 4 N 1 M 0或T 1-4 N 2-3 M 0 ）患者。参与者随机分配接受每3周一次共12次的卡瑞利珠单抗治疗或在CCRT后接受最佳支持治疗。经过中位39个月的随访，卡瑞利珠单抗组和标准治疗组的3年无事件生存率（EFS）分别为86.9%和77.3%（HR0.56，95%CI36–89%；P=0.012）。卡瑞利珠单抗组11.2%的患者发生3-4级不良反应，而标准治疗组为3.2%。反应性毛细血管内皮增生是与卡瑞利珠单抗相关的最常见不良事件。该试验表明，卡瑞利珠单抗辅助治疗可显著提高高危LANPC患者的EFS。类似试验包括NCT04870905（替雷利珠单抗作为辅助免疫疗法）、NCT05342792（替雷利珠单抗作为辅助免疫疗法）和NCT04910347（纳武利尤单抗作为辅助免疫疗法）。这些试验的初步结果尚未公布。

全程治疗阶段：诱导+同步+辅助治疗

CONTINUUM试验（NCT03700476）是一项III期随机临床试验，纳入425例确诊为III-IVA期（T 3 N 0-1 或T 4 N 0除外）LANPC的患者。患者以1:1的比例随机分配到标准治疗组（IC+CCRT）或信迪利单抗组。在信迪利单抗组中，患者接受信迪利单抗联合IC和CCRT治疗，随后接受辅助信迪利单抗治疗。经过中位随访期41.9个月后，ITT分析显示，信迪利单抗组3年EFS为86.1%，标准组为76.0%（HR0.59，95%CI38%-92%，P=0.019）。信迪利单抗组发生155例（74%）3-4级不良事件，标准治疗组发生140例（65%）。研究表明，在标准IC+CCRT方案中添加信迪利单抗可显著改善3年EFS，且安全性可控。添加信迪利单抗不会显著增加放疗和化疗的毒性。此外，与信迪利单抗的疗效和安全性研究相比，放疗、化疗和免疫治疗的联合使用不会进一步增加信迪利单抗的irAE。

NEO-SPACE试验（NCT03734809）是一项单臂II期临床试验，纳入了46例IVA期鼻咽癌患者，接受新辅助帕博利珠单抗联合诱导GP治疗两个周期，随后同时接受帕博利珠单抗-顺铂和放疗，然后每三周接受一次辅助帕博利珠单抗治疗，总治疗时间为12个月。该方案指定的分析包括37例受试者，治疗后随访时间>12个月（中位数26.8个月，95%CI21.3–32.9）。2年PFS率为69.6%[95%CI53.8%−88.5%]。在诱导、CCRT和辅助治疗期结束时，分别有24.3%、70.3%和70.3%的患者达到分子缓解（EBV DNA=0），这与PFS密切相关（分别为p=0.0253、0.0007和<0.0001）。治疗相关不良反应（≥3级，>10%）：吞咽困难（32.4%）、黏膜炎（29.7%）、中性粒细胞减少症（29.7%）。无≥4级黏膜炎/皮炎。这些发现表明，当将帕博利珠单抗纳入新辅助治疗、同步放化疗和辅助治疗阶段时，帕博利珠单抗既安全又有效。

PLATINUM试验（NCT03984357）是一项单臂II期临床试验，入组了152例高危LANPC（T 4 N 1 M 0或T 1–4 N 2–3 M 0 ）患者，接受纳武利尤单抗联合诱导GP治疗，随后接受纳武利尤单抗联合调强放疗，之后接受辅助纳武利尤单抗治疗。中位随访期为39个月后，3年无失败生存率（FFS）为88.8%（95%CI，83.9%-94.0%），3年OS率为98.0%。60例（40.2%）患者在整个治疗过程中出现3-4级急性治疗相关AE；11例（7.2%）与潜在免疫学原因有关，主要涉及肝脏（天冬氨酸氨基转移酶升高，3.3%）和皮肤毒性（皮疹/皮炎，2.0%）。共有123例患者完成了所有必需的治疗，包括6个周期的辅助纳武利尤单抗，总体依从率为80.9%。未观察到与治疗相关的死亡。这些结果表明，在高风险LANPC患者中，将纳武利尤单抗纳入IC后进行放射治疗具有良好的疗效和可耐受的毒性。

正在进行的几项类似临床试验旨在评估在LANPC全程治疗中添加ICI的益处，包括NCT05587374（卡度尼利单抗）、NCT04557020（特瑞利普利单抗）、NCT04447612（度伐利尤单抗）和NCT04782765（卡瑞利珠单抗）。NCT04447326旨在评估ICI和抗血管生成药物（恩度）联合治疗LANPC的疗效。

其他免疫治疗在LANPC中的应用

关于LANPC的其他免疫治疗，目前只有两项TIL-T（肿瘤浸润淋巴细胞治疗）的临床试验，而其他如免疫调节剂和肿瘤疫苗仍处于临床前研究阶段。这两项试验表明，未来将TIL-T应用于LANPC治疗还需要进一步的实验探索。

结论

局部复发和远处转移是LANPC患者的重大挑战。鉴于免疫治疗在R/MNPC中的疗效前景，已有多项研究探讨了免疫治疗在LANPC中的作用。从这些已报告结果的试验来看，将ICI整合到LANPC的主要治疗中似乎是可行且可耐受的，且未报告意外的安全事件。尽管上述初步结果有希望，但后续随访有限，几项类似的临床试验的结果仍有待确定。鉴于上述令人鼓舞的初步结果和鼻咽癌TME的免疫特点，我们相信免疫治疗有可能改善高风险LANPC患者的预后，并且有望研发出更好的工具来筛查预后不良的高风险患者。

参考文献：

Cai M, Wang Y, Ma H, et al. Advances and challenges in immunotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. Cancer Treatment Reviews, 2024: 102840.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Aurora

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