Nature丨新生儿注射AAV载体疫苗可有效长期预防HIV感染

撰文|雪月

每年有超过 10 万名儿童感染 HIV-1 ，其中大多数病例发生在撒哈拉以南非洲，主要是通过母婴垂直传播造成的。更为严重的是，西非和中非地区仅有一半的 HIV 感染孕妇和哺乳期妇女正在接受抗逆转录病毒（ARV）治疗。这两个地区如今已占全球儿童 HIV-1 感染病例的 41% 。在产后阶段，尤其是年轻母亲，往往会中断治疗，脱离医疗服务体系，导致 ARV 治疗依从性下降。这种治疗中断会导致母体病毒载量升高，并增加通过母乳喂养传播 HIV 的风险。与此同时，用于儿童的 ARV 药物在剂型方面存在局限，难以给药，并常受到药物毒性和耐药性的影响。虽然长效 ARV 疗法有望改善依从性，但其在婴儿中的安全性尚未证实，且获取受限。

一种具有前景的策略是使用重组的广谱中和抗体（ bNAbs ）进行被动免疫。这些抗体在婴儿中使用是安全的，并在临床前和临床研究中表现出良好效果。然而，其保护作用依赖于反复输注，这在资源有限的地区既昂贵又难以实施。

腺相关病毒（AAV）介导的基因转移为这一问题提供了一种潜在的 “ 一次性注射 ” 解决方案。通过转染细胞在体内持续表达 bNAbs ，可以实现长期保护。 AAV 载体的基因组在细胞核中以表观染色体形式存在，仅编码转基因产物；由于所表达的蛋白无毒且不引发宿主免疫反应，因此转基因表达可在被转染细胞整个生命周期内持续。骨骼肌细胞数量丰富、获取方便且寿命长，因此成为 AAV 基础免疫治疗中实现持久 bNAb 表达的理想组织。

考虑到分娩是母婴与医疗系统接触的可靠时机，在这一阶段进行一次肌肉内注射 AAV-bNAb 载体，即可在整个哺乳期内为婴儿提供 HIV-1 防护。这种干预在 ARV 治疗获取受限的地区尤其具有价值，甚至可能惠及那些在高发地区生活的 HIV 阴性母亲的婴儿。

近日， 佛罗里达大学的Mauricio A. Martins团队在Nature上发表题为Determinants of successful AAV-vectored delivery of HIV-1 bNAbs in early life的文章。本研究提出通过在新生儿分娩时一次性肌肉注射AAV载体，实现体内持续表达广谱中和抗体，从而在资源有限地区有效预防婴儿HIV-1感染。

由于新生儿的免疫系统具有促炎反应较弱、调节性 T 细胞数量多、对异体抗原更倾向于产生耐受而非免疫反应等特点，作者假设婴儿不太容易产生抗药抗体（ ADA ），因此在 AAV 介导的基因转移后，更有可能维持 HIV-1 bNAbs 的持续表达。

作者首先新生恒河猴在出生 24 小时内肌肉注射 AAV 载体表达广谱中和抗体（ bNAb ） 3BNC117 或融合抗体 eCD4-Ig 。 共三组分别使用不同的 AAV 血清型或给药途径 。 第 30–34 周开始每周经口 SHIV-AD8EO 暴露（模拟母乳传播） 。 一次注射可在血清中维持 bNAb 表达超过 3 年 ； 除 1 只猴外，所有 AAV 治疗组猴子均抵抗 12 次 SHIV 暴露，而对照组全部感染 ； 显示 AAV-bNAb 疗法在婴儿期对母婴传播具有高度保护性 。

作者又比较了新生猴（出生 48 小时内）和幼猴（约 2 岁）接受相同 AAV-bNAb （ AAV-8-3BNC117 ）治疗后的血清表达水平，检测抗药性抗体（ ADA ）水平，追踪血清抗体浓度 20 周 。 新生猴组全部成功表达 bNAb 且 ADA 水平极低 ； 幼猴组中仅 2/6 维持 bNAb 表达，其余产生高 ADA 且抗体迅速消失 ； 说明年龄越大，产生 ADA 的概率越高，表达持续性越差 。

随后作者又将 4 周、 8 周、 12 周龄猴子各组分别接受 AAV-8-3BNC117 肌注，检测 rh-3BNC117-IgG1-LS 在血清中浓度及 ADA 反应，分析年龄与抗体表达水平的相关性 。 4 周龄组中 2 只无 ADA 且表达良好， 8 周与 12 周龄组几乎全部产生 ADA ，抗体表达受限，抗体水平与注射年龄呈负相关（ r = –0.46, P = 0.029 ） ； 显示出生后前 4 周是 AAV 治疗的黄金期 。

对新生猴与幼猴在注射 AAV-bNAb 后第 0 天、第 3 天和第 4 周采血进行 bulk RNA-seq ，分析差异表达基因（ DEGs ）与通路富集 。 幼猴在第 4 周出现大量 DEGs ，显示更强的免疫激活（包括蛋白合成和 RNA 处理）。新生猴反应有限，仅见轻微的淋巴细胞激活，说明新生猴免疫系统对 AAV 载体更 “ 宽容 ” ，有利于持续表达 bNAb 。

作者又检测了胎儿期暴露于 bNAb 是否可诱导耐受、减少 ADA 反 应 。在母猴妊娠晚期静脉注射重组 bNAb （ rh-3BNC117-IgG1 或其 LS 突变型），仔猴出生后 8 或 12 周接受 AAV-8-bNAb 注射，检测抗体表达与 ADA 反应 。 结果发现所有胎儿期暴露的猴子在出生后接受 AAV 治疗均无 ADA 产生且持续表达 bNAb ； 对照组（未胎儿暴露）中仅 2/5 表达成功 ； 显示胎儿期 bNAb 暴露可显著提升 AAV 治疗成功率 。

作者跟踪初始实验中未被感染的猴子长达 4 年， 3 年后用模拟性传播的方式（直肠 SHIV 暴露）测试是否仍具保护力 ； 检测病毒载量和中和抗体滴度 。AAV注射3年后，bNAb仍稳定表达；6只新生注射AAV组中仅1只猴被感染，而对照组全感染；表明一次AAV治疗能提供至少3年、跨越婴幼儿至青春期的抗HIV保护。

本研究系统评估了在不同发育阶段采用AAV递送广谱中和抗体（bNAb）用于HIV预防的效果，新生期（出生0–4周）是AAV介导bNAb基因治疗的最佳窗口；随年龄增长，宿主更易产生ADA，导致疗效降低；胎儿期暴露于bNAb可显著诱导免疫耐受；一次治疗可提供多年保护，覆盖哺乳和性传播风险期。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09330-2

制版人： 十一

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