Nat Genet | 张毅团队解析mSWI/SNF蛋白剂量对于染色质开放性的调控规律

DNA 包装成染色 质 会阻碍 转录 因子 结 合靶点，而 ATP 依 赖 的染色 质 重塑复合物通 过 移 动 或解聚核小体，在启 动 子、增 强 子和 绝缘 子等 调 控区域建立开放染色 质结 构从而促 进转录 因子 结 合【1】。哺乳 动 物 SWI/SNF 复合物通 过调 控染色 质 可及性参与基因表达，其突 变 在癌症和神 经 系 统 疾病中高 频发 生， 约 20% 癌症存在 SWI/SNF 突 变【2】。 杂 合小鼠模型 显 示 mSWI/SNF 表达不足会 导 致 发 育缺陷， 证实 其功能具有 剂 量敏感性【3】，但其蛋白 剂 量 对 于下游 调 控的作用机制尚不明确。

2025 年 8 月 22 日，美 国哈佛 大学 医学院和波士 顿 儿童医院的张毅教授研究 团队 在 Nature Genetics 杂 志上 发 表了 题为 Precise modulation of BRG1 levels reveals features of mSWI/SNF dosage sensitivity 的研究 论 文。 研究者通过利用dTAG靶向降解系统实现对BRG1蛋白（mSWI/SNF核心ATP酶）的连续精准调控，结合多组学分析首次揭示BRG1剂量敏感性的层级规律。

研究 发现 ， BRG1 的染色 质结 合 强 度与其在 细 胞内的蛋白 浓 度呈 严 格 线 性关系，且不受 调 控元件 类 型或 转录 因子 结 合影响。然而， BRG1 调 控的染色 质 开放性在不同 调 控元件上响 应 模式迥异。当 BRG1 缺失 时 ， 44% 的增 强 子可及性 显 著降低，而多数启 动 子和 绝缘 子的可及性不受影响。 进 一步分析 发现 NFYA 、 CTCF 等 转录 因子 结 合在启 动 子或 绝缘 子上是 维 持其开放状 态 的原因。

研究人 员 通 过计 算建模 BRG1 蛋白水平与不同 调 控元件的染色 质 可及性 变 化，揭示出两种核心响 应 模式 —— 缓 冲响 应 （ buffered response ）与 线 性响 应 （ linear response ）。 进 一步，研究 发现 多数受 BRG1 调 控的启 动 子和 绝缘 子的开放性 强 度跟 BRG1 的蛋白水平呈 现缓 冲响 应 模式（即使 BRG1 蛋白水平降至 50% 仍可 维 持 80% 的染色 质 可及性）；然而增 强 子多呈 现线 性响 应 模式（即 BRG1 蛋白水平降至 50% 同 时 染色 质 可及性也降至 50% ）。另外，超 级 增 强 子相比普通增 强 子更不容易受到 BRG1 蛋白缺失的影响。研究人 员 通 过 人工智能模型，可以 仅仅 从基因 组 序列 预测 染色 质 可及性的程度，表明 DNA 序列是不同响 应 模式的重要因素，并 发现 GC 含量与 转录 因子 结 合位点丰度是 缓 冲响 应 的分子基 础 。在 转录 层面，转录水平变化同样以缓冲响应为主，表明细胞中存在各级的补偿机制。值得注意的是，癌基因Myc的转录水平对于BRG1的蛋白浓度高度敏感。Myc转录水平在敲降小于50%时保持不变，只有当BRG1蛋白敲降至50%或者更少时显著激活，揭示mSWI/SNF 的剂量敏感调控效应可通过控制 MYC 原癌基因的激活，进而促进癌症进展。

此外，以上结论在小鼠 胚胎干细胞（mESC） 和人类肺上皮细胞系（BEAS-2B）中均得到证实，表明此剂量敏感性调控机制在进化上高度保守。

该研究不仅阐明BRG1剂量调控的基因组位点特异性规律，为理解基因表达的表观遗传学调控提供新的研究范式，也为mSWI/SNF复合物缺陷在癌症等疾病中的剂量敏感效应提供了新见解。

这 一研究由哈佛医学院 / 波士 顿 儿童医院 张 毅 实验 室完成。 张 毅 实验 室的 Yota Hagihara 博士（ 实验 ）和 张 超博士（ 计 算） 为该 研究的共同第一作者。 张 毅教授 为 本文的通 讯 作者。

张 超 现为 中国科学院昆明 动 物研究所研究 员 ， 实验 室 长 期招收 计 算背景的博士后和研究生， 欢 迎 感兴趣 的同学申 请 。

原文 连 接：

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02305-z

制版人： 十一

参考文献

1. Clapier, C. R., Iwasa, J., Cairns, B. R. & Peterson, C. L. Mechanisms of action and regulation of ATP-dependent chromatin-remodelling complexes.Nat. Rev. Mol. CellBiol.18, 407–422 (2017).

2. Kadoch, C. et al. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy.Nat. Genet.45, 592–601 (2013).

3. Bultman, S. et al. A Brg1 null mutation in the mouse reveals functional differences among mammalian SWI/SNF complexes.Mol. Cell6, 1287–1295 (2000).

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