疫苗前沿 | 辉瑞/BioNTech水痘-带状疱疹病毒(VZV) mRNA疫苗

导读：水痘-带状疱疹病毒（VZV），是一种具有高度传染性的α疱疹病毒，会导致水痘或带状疱疹，引发神经痛、视力障碍等并发症。当前上市的减毒活疫苗和重组亚单位疫苗在安全性和保护效力方面仍存在不足。因此，有必要利用mRNA等新型技术开发VZV疫苗。

辉瑞和BioNTech合作开发了一系列VZV mRNA候选疫苗（PF-07915234、PF-07921186、PF-07921188），编码不同形式的gE抗原，他们正在开展I期临床以评估其有效性和安全性。本期文章将结合辉瑞提交的专利文件，详细解析其针对VZV mRNA疫苗的设计和开发思路。

01

辉瑞/BioNTech VZV mRNA疫苗编

码序列

与Moderna类似，辉瑞和BioNTech相关专利重点也包括VZV抗原的设计和筛选。这无疑突出了gE抗原形式对于VZV mRNA疫苗开发的重要性。全长的gE蛋白由623个氨基酸（AA）组成，包括信号肽（1-30 AA）、胞外结构域（31-538 AA）、跨膜结构域（TM, 539-559 AA）和细胞质尾部（CT, 560-623 AA）。

根据专利信息（US20230233671A1、WO2024154052A1），辉瑞开发的VZV mRNA候选疫苗编码抗原为全长gE、截短gE或gE抗原突变体，专利列举的截短或突变的gE抗原序列位于跨膜结构域（TM）或细胞质尾部（CT），包括以下形式：

1)七种位于CT区域的变体：ms4（gE Y582A）、ms5（gE 1-581 AA）、ms8（gE del(560-608)）、ms9（gE del(560-608)Y569A）、ms10（gE 1-573AA, Y569A）、ms11（gE Y569A& Y582A）和ms12（gE 1-581 AA, Y569A）；

2)两种位于TM结构域的变体：ms3（gE1-546 AA）和ms6（gE 1-538 AA）。

截短或突变的作用：C端胞质尾部缺失、Y582G（位于内吞基序）、Y569A（位于高尔基体靶向基序），调节gE蛋白的亚细胞定位和蛋白表达。其中ms3（gE1-546 AA）与已上市的GSK疫苗中重组蛋白成分一致。

此外，研究针对病毒抗原尝试了不同的密码子优化方案（CO），其中CO1表示mRNA构建体具有约58%的G/C含量，CO2表示mRNA构建体具有约66%的G/C含量，CO3表示mRNA具有约62% G/C含量的mRNA构建体。

辉瑞在2024年最新提交的专利WO2024154052A1中介绍了三种候选疫苗：gE WT CO2（野生型全长gE）、ms6 CO2（gE 1-538 AA）、ms5 CO1（gE 1-581 AA），并以GSK重组蛋白疫苗为对照测试了其诱导抗体的能力。专利US20230233671A1同样提到，进行临床试验的3款疫苗为gE WT CO2、ms6 CO2和ms5 CO1，对应辉瑞I期临床中评估的3款候选疫苗管线PF-07915234、PF-07921186和PF-07921188。

02

辉瑞/BioNTech VZV mRNA疫苗的

非编码序列

辉瑞在专利中列举了用于VZV mRNA疫苗的非编码序列：5’UTR、3’UTR和polyA序列。经比对，其非编码区域序列与mRNA新冠疫苗BNT162b2一致。

1)VZV mRNA疫苗的5’ UTR来源于人α -珠蛋白，并在此基础上对其Kozak序列进行了优化，将ACCAUG替换为GCCACCAUG（注意：序列未体现碱基修饰）；

2)VZV mRNA疫苗的3’ UTR由两个序列元件组成，分别来自氨基末端增强子分裂蛋白（AES）和线粒体12S核糖体RNA（12S rRNA）。

3)辉瑞在VZV mRNA疫苗的设计中也采用了分段式的poly(A)尾巴，由30个腺苷、10个非纯A连接子（GCATATGACT）、以及下游的70个腺苷组成。

03

小结

gE是VZV 中最丰富的糖蛋白之一，也是VZV疫苗开发的关键靶点。辉瑞和Moderna均在VZV mRNA疫苗相关专利中，重点分享了不同形式gE抗原的设计与筛选流程，提供了一种VZV mRNA疫苗的开发思路。

在除编码序列外的mRNA骨架设计方面，辉瑞针对新冠、季节性流感和带状疱疹mRNA疫苗的设计，无疑体现了mRNA技术的灵活性和平台性，仅需替换编码区域序列，即可用于表达任意所需的蛋白，实现预防或治疗疾病的目的。

参考文献

[1] Pfizer. Rna molecules [P]. US20230233671A1

[2] Pfizer. Immunogenic compositions and methods of inducing an immune response against varicella zoster virus [P]. WO2024154052A1.

欢迎来到医食参考新媒体矩阵

2023年疫苗接种攻略

阳过了，该怎么打疫苗？最全接种指导手册来了

撰写| 工程菌星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice