Cell Rep Med | “计算”助力抗癌！：李虹/胡博团队新方法为癌症免疫治疗找“搭档”

免疫治疗特别是免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法，已成为肿瘤治疗领域的革命性突破。然而，临床实践中广泛存在的耐药现象严重制约了其效果。ICB疗法与化疗或靶向治疗的联合逐渐成为克服其耐药性的解决方案，但目前联合用药方案主要依赖于临床经验。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所李虹团队与复旦大学附属中山医院胡博团队合作，在Cell Reports Medicine上发表了题为Computational Framework for Prioritizing Candidate Compounds Overcoming the Resistance of Pancancer Immunotherapy的研究论文。该研究开发了名为IGeS-BS的计算框架，可筛选增敏免疫治疗的化合物，为克服免疫治疗耐药提供了新思路。

泛癌分析鉴定免疫治疗相关转录特征

为获得癌症免疫治疗效果相关的转录特征，该研究首先收集了371个肿瘤微环境相关基因集（TME_GS），并获取了17个包含转录组数据及免疫治疗效果的队列——覆盖6种实体瘤，共762名患者。发现集中12个队列的荟萃分析表明，130个TME_GS与免疫治疗效果显著相关（p<0.05），称为IGeS (immunotherapy-related gene expression signatures)。考虑到IGeS之间可能存在相关性，该研究对其进行了进一步精简。为区分5个验证集队列中的免疫治疗响应者与无响应者，5种受多重共线性影响较小的方法被用以构建分类模型，包括：弹性网络回归（EN）、岭回归（RR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和梯度提升树算法（XGBoost）。结果显示，弹性网络回归模型的表现最佳，其正则化约束可自动筛选出冗余变量，最终鉴定出33个可稳定预测免疫治疗效果的IGeS——包括26个sIGeS (免疫治疗敏感相关基因) 和7个rIGeS (免疫治疗耐药相关基因)。

IGeS-BS筛选增敏免疫治疗的化合物

该研究进一步假设，若小分子化合物能显著上调sIGeS且下调rIGeS，则具有增敏免疫治疗的潜力。基于该假设，一个计算框架（IGeS-BS）被用于筛选此类化合物。具体步骤如下：首先，从癌症高通量扰动实验中获取化合物扰动前后的基因表达谱，定义扰动基因表达评分（PGES），以量化化合物对每个IGeS表达变化的影响；再根据弹性网络回归模型的特征权重对PGES值进行加权并求和，得到每个化合物的免疫增强评分（BS），该评分反映了化合物增敏免疫治疗的潜力；最后，根据每种癌症类型的BS对所有化合物进行排序，越靠前的化合物越有可能增敏免疫治疗。该研究将IGeS-BS应用于目前最大的癌症细胞系扰动数据库LINCS，绘制出13种癌症的包含万余种化合物的免疫疗效增强图谱，成功筛选出具有协同增效作用的候选化合物。

IGeS-BS预测的实验验证

为验证模型的预测效果，该研究进行了多种临床前实验。以肝癌为例，针对排名靠前的8种化合物，首先使用肝癌患者来源器官型肿瘤球（PDOTs）模型进行验证。8种化合物在PD-1耐药PDOTs模型中均展现出增敏效果，其中SB-366791和CGP-60474的效果最为突出。不止如此，这两种化合物的PD-1增敏效果在小鼠自发成瘤模型中也得到了进一步验证。为了证实IGeS-BS在泛癌中的预测作用，更多癌种被用于验证。PDOTs及小鼠皮下瘤模型证明SB-366791和mitoxantrone与PD-1抑制剂联用还可以改善结肠癌及肺腺癌的治疗效果。随着扰动数据的增加，IGeS-BS能更准确地筛选出增敏免疫治疗的化合物，挖掘出更多联合用药的新方案。

中国科学院上海营养与健康研究所博士后冯方尤敏、复旦大学附属中山医院何天、中国科学院上海营养与健康研究所副研究员林平、上海市老年医学中心胡进武为该论文的共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所李虹研究员和复旦大学附属中山医院胡博副研究员为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102276

制版人：十一

参考文献

1. Feng F, He T, Lin P, Hu J, Shen B, Tang Z, Zhou J, Fan J, Hu B, Li H. Computational framework for prioritizing candidate compounds overcoming the resistance of pancancer immunotherapy.Cell Rep Med.2025 Jul 29:102276. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102276. Epub ahead of print. PMID: 40769146.

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