Cell Metab | 少突胶质细胞介导的血管通透性增加可提高减肥效果

撰文丨雪月

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（ Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ，GIP）是一种肠道激素，在摄入葡萄糖和脂肪后释放。除其在促胰岛素素轴上的经典作用外，激活 GIP 受体（ GIPR ）还具有多效性的代谢获益，包括改善脂质处理与储存、通过其在脑内的作用抑制食欲并降低体重，尤其是在与长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（ long-acting glucagon-like pep- tide 1 receptor agonistsLAGLP1RA）联用时 。 能够同时作用于 GIPR 与 GLP1R 的多受体激动剂在过度脂肪堆积的药物治疗方面代表了重要进展，可使肥胖人群实现显著的体重下降（ >20% ）；然而， GIPR 在脑内如何发出信号以增强 GLP1R 激动的疗效仍不清楚。

GIPR 在若干对能量稳态调控至关重要的离散脑核中表达，包括内侧基底下丘脑（ mediobasal hypothalamus MBH ，其中包含正中隆起 〔 ME 〕 和下丘脑弓状核 〔 ARH 〕 ）以及位于后脑的终末区（ area postrema ， AP ）。外周给药后，荧光标记的 GIPR 激动剂几乎只在 ME 、终末区和脉络丛中被检测到，由此提示 ME 与终末区是介导 GIPR 激动中枢作用的首要候选脑区。耐人寻味的是，近期的单细胞转录组学分析显示， Gipr 在小鼠 MBH 和后脑 , 以及人下丘脑的少突胶质细胞（ oligodendrocyte OL ）群中高度富集；然而， GIPR 信号如何影响 OL 生物学，以及这是否有助于 GIPR 激活所带来的代谢获益，仍不得而知。尽管终末区富含表达 GIPR 的神经元，且普遍认为 GIPR 激动能够通过该脑区介导其抗厌恶效应，但 ME 主要由非神经元细胞构成，其中包括一类高度可塑的 OL ，这些细胞在成年期持续更新，并对急性和慢性的营养与代谢信号作出反应。

2025年8月13日， 来自英国 Wellcome-MRC 研究所的Clemence Bloue团队在Cell Metabolism上发表题为Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism的文章。本研究提出GIPR在少突胶质细胞中富集，其信号可双向调控少突生成，并通过提高GLP-1R激动剂进入脑内相关通路而增强减重效应；同时，下丘脑室旁核加压素神经元是GLP-1R介导减重所必需的中枢单元。

作者首先在小鼠下丘脑内侧基底区开展细胞定位研究，采用多重原位杂交结合免疫荧光，系统检测 Gipr 与少突胶质谱系标志物的共表达情况，并辅以外周注射荧光示踪的 GIPR 激动剂以评估脑内可达性。结果显示， Gipr 在正中隆起区域的成熟少突胶质细胞中高度富集，而在其他主要神经元群中表达有限；外源性 GIPR 激动剂在外周给药后主要沉积于正中隆起等脑室周围器官。饮食性肥胖条件下，正中隆起少突细胞总量及 Gipr 阳性比例进一步上升，提示该区少突对代谢状态高度敏感。

为检验因果关系，作者构建了成年期少突特异的 Gipr 条件性敲除模型，并在高脂饲喂背景下评估组织和分子表型。与同窝对照相比，敲除动物在正中隆起内的少突谱系细胞数量下降，髓鞘相关蛋白水平降低，既往存活的少突与新生成的少突均呈减少趋势，而胼胝体等远离正中隆起的白质区未见类似改变。这表明成年少突的存活与更新依赖于局部 GIPR 信号，且该效应具有明显的区域特异性。

在全身代谢层面，作者使用间接量热系统与耐量实验对敲除动物进行表型学分析。少突 -GIPR 缺失并未显著改变体重与体成分，但能量摄入与消耗均有所降低；口服耐糖总体保持，但胰岛素耐受受损，提示中枢少突 -GIPR 信号可影响外周胰岛素敏感性与能量开支。

随后作者评估了药理激活 GIPR 对少突生物学的作用。在饮食性肥胖小鼠中，慢性给予长效 GIPR 激动剂，并在末期进行 EdU 脉冲标记以追踪细胞更新。处理后，正中隆起内新生少突与早期髓鞘化细胞显著增加，髓鞘蛋白表达上调，说明外周 GIPR 信号能够促进成年期少突生成与髓鞘更新。

考虑到临床上多受体激动剂的协同效应，作者比较了 GLP-1 受体激动剂单用与联合 GIPR 激动剂的效果。在对照小鼠中，联合用药在抑制摄食与降低体重方面优于单药；然而在少突 -GIPR 缺失动物中，这种 “ 增强效应 ” 消失，提示少突中的 GIPR 是 GIP 与 GLP-1 联合疗法产生额外代谢获益的必要环节。

为阐明协同作用的解剖学基础，作者对脑组织进行透明化并采用光片显微镜追踪近红外荧光标记的 GLP-1 受体激动剂在脑内的分布。预先激活 GIPR 可显著提高该激动剂在正中隆起和弓状核的信号强度，提示其进入下丘脑通路的可达性增强。进一步的分子与血管学检测表明， GIPR 激动提高了正中隆起内 Vegfa/VEGF 的表达，并增加了 MECA32 阳性的有 孔 毛细血管比例，指向 “GIPR→VEGF→ 血管通透性增强 ” 的连锁机制。相应地，在少突 -GIPR 缺失动物中，上述对 GLP-1 激动剂进入的促进效应不复存在。

作者还对潜在的下游神经元靶点进行了解析。利用超分辨成像发现， GLP-1 受体信号在正中隆起段与有髓轴突及郎飞结标志呈空间邻近，提示外周给药的 GLP-1 激动剂可在此处直接作用于通过正中隆起行进的投射纤维。结合化学遗传学方法，长期抑制室旁核加压素神经元后， GLP-1 受体激动剂引起的食欲下降与体重降低效应被显著削弱，证明该人群为 GLP-1 中枢效应的必要节点。

本研究表明，外周GIPR激活通过正中隆起少突胶质细胞诱导VEGF依赖的血管有孔化，提升GLP-1受体激动剂进入下丘脑并作用于PVH加压素回路，从而增强抑食与减重效应，且该协同效应依赖少突细胞中的GIPR。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.07.009

制版人： 十一

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