93亿！礼来押注AI+蛋白质动力学Biotech

8月14日，Superluminal Medicines宣布与礼来合作，利用其专有平台发现和优化与心脏代谢疾病和肥胖相关的未公开GPCR靶点的小分子新药。

在交付符合预定标准的开发候选药物后，礼来将获得开发和商业化合作化合物的独家权利。Superluminal有资格获得高达13亿美元（约合93亿元人民币），其中包括前期和近期付款、股权投资、开发和商业里程碑，以及净销售额的分层特许权使用费。

Superluminal于2022年成立，现总部位于美国波士顿，应用AI/ML技术、蛋白质动力学和结构生物学，以快速解锁具挑战性的G蛋白偶联受体（GPCR）小分子药物研发。2023年完成由RA Capital Management领投，Insight Partners、NVIDIA和Gaingels参投的3300万美元种子轮融资。

2024年Superluminal又完成1.2亿美元A轮融资，礼来也在此轮作为新投资人入股。目前，其总部位于波士顿礼来Gateway实验室。投资+共建+BD模式下，Superluminal讲了一个怎样的AI+蛋白质动力学的故事？

01.

AI+蛋白质动力学的专有平台，聚焦70%不可成药靶点

Superluminal的重点是介导细胞信号传导和人类生理学基础反应过程的膜受体，并构成主要类别的药物靶点，包括GPCR、离子通道和转运蛋白。

GPCR由7个α螺旋跨膜结构域组成，是最重要的整合膜蛋白家族之一。它是人类基因组编码的最大蛋白家族，由人类中大约800～1000个基因代表，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管及视网膜等器官和组织。

由于GPCR全部位于细胞膜上，功能复杂，并且参与大部分生理功能的调节，包括发育、视觉、嗅觉、味觉等，因此与心血管疾病、艾滋病、偏头痛、癌症等疾病领域相关。相较于其他药物靶点来说，GPCR因其具有多种病理生理学作用，是药物研发中研究最广泛的靶标之一。

自20世纪70年代首次被发现以来，它现在已成为生物技术公司和科学家的研究重点。根据Alexander S. Hauser等人发布的报告，截至2017年，市场上有475种药物作用于108个GPCR靶点，约占FDA批准的所有药物的34%。目前，约35%的已批准药物以GPCR为药物靶点。

然而，800多个GPCR中有70%是不可成药的，只有138个具有实验性的活性状态蛋白质结构。虽然GPCR与多种疾病相关，是药物研发中重要的靶标之一。但GPCR靶点靶向药物研发是一个“高风险、高难度”的领域。

一方面，并非所有GPCR靶点都是良好的药物靶点。在约800个人类基因编码GPCR中，约有400个嗅觉受体、150个孤儿受体。另一方面，因其药物选择性有限，缺乏对受体信号通路的精确调控，GPCR获取难度较大，且在高昂的临床试验成本和相对较低的成功率（约低于6.2%）下，GPCR靶向药物研发受到限制，目前仅有10%的GPCR拥有在研的靶向药物。

Superluminal仍将GPCR靶点作为其小分子药物研发项目管线的重点。它的底气源于其以AI技术为核心，整合了深度结构生物学、大数据基础设施、机器学习以及药代动力学和毒理学预测工具的专有药物研发平台Hyperloop™ 。通过该平台，Superluminal团队能够告诉生成高分辨率结构，对数百万个化合物进行快速筛选，找到潜在的能够治疗疾病的临床候选药物。

从结构生物学角度来看，Superluminal认为“不可成药”或“难以成药”蛋白质的关键壁垒在于其缺乏稳定结构，结合位点是动态变化的。但在过往经验中，大多数GPCR蛋白质靶点的精确结构未被解析或依赖于静态图像，因此难以进行基于结构的药物设计来对GPCR功能进行准确调控。

Superluminal用AI+结构生物学技术有效地解决了以上问题。Hyperloop™“预测—设计—测试”（predict-design-test）架构能够精确模拟蛋白质形状，生成高分辨率的预测结构，确定蛋白质构象。

从AI核心技术来看，自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP）可预测同系物的相对结合自由能变化，是一种用于确定化合物分子与其蛋白质靶点结合程度的物理方法。在FEP计算中，分子通过非物理途径逐渐转变为结构上密切相关的类似物。通过对这些互相转化的终态之间的自由能差（ΔΔG）的计算评估，可以获得与实验值相比约1kcal/mol的预测精度。

2021年，Deep Mind公司推出了基于机器学习的蛋白质结构预测算法AlphaFold 2。AlphaFold 2对大部分蛋白质结构的预测与真实结构只差一个原子的宽度，达到了人类利用冷冻电子显微镜等复杂仪器观察预测的水平。

根据Superluminal官网上公布的论文，在适当的情况下，AlphaFold2建模的结构足够准确，可以利用物理方法（如FEP）在药物发现项目的先导优化阶段使用；但使用Alphafold2模型不是虚拟筛选的理想方案，研究人员应加入一些后处理建模以将结合位点驱动为更真实的全息模型。

基于此，Superluminal与来自巴塞罗那超级计算中心的Isaac Filella-Merce等人合作开发了一种生成式人工智能方法（GM）工作流程。该GM可以从分子指标中学习，包括药物可能性、可合成性、相似性和对接分数。

研究团队在CDK2和KRAS两个模型系统上测试了该GM，最终两个模型都生成了对目标具有高预测亲和力的化学可行分子，并且分子比例明显大于训练数据中的比例，另外还发现了与每个靶点已知支架不同的新型支架。这为药物研发工作开辟了新的可能性。同时，Superluminal强化了虚拟药物筛选技术，以此预测分子的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性等关键特征，帮助改善GPCR靶向药物在人体测试时的效果。

这也意味着，Superluminal能够在动态意义上询问蛋白质，探索蛋白质可采用的多种构象，从而加快确定GPCR结构及其形状变化的速度。此外，应用全球多台冷冻电镜显微镜的图像采集，与AI机器学习处理、预测相结合，Superluminal每月定期生成数十个高分辨率专有结构，将大规模阐明动态GPCR-配体-信号效应子复合物，以释放现有已验证的GPCR靶点以及新型GPCR靶点的全部潜力。

02.

公认减重靶点MC4R切入，

布局从偏向配体到动态变构调节剂的多路径管线

Superluminal认为，靶向 GPCR 构象诱导的配体偏差、异构化和组织特异性信号级联反应存在巨大机会，从而创造一流的药物。因此，团队通过针对GPCR与药物分子相互作用的独特方式来探索药物发现的新领域——设计激活细胞内特定信号通路的药物可以产生更精确和有针对性的效果；了解不同的 GPCR 如何结合形成复合物，可以发现调节这些相互作用的药物；了解组织特异性可以开发靶向药物，最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少副作用。

据披露，团队曾在4个月内完成从结构预测转向10B分子库的计算机筛选，并创建了具有差异化TPPs（Target Product Profiles）的候选化合物，同时，使用ADMET过滤器评估了成药性，最终得到经过生物验证的POC GPCR偏向激动剂。

管线公开显示，药物设计路径涉及偏向配体（Biased ligands）、多功能配体（Multi-functional ligands）、变构调节剂（PAMs/NAMs）以及抑制剂。

偏向配体对任一种类GPCR信号途径具有选择性，能够以更精确的方式调节GPCR的生物学功能，因此提供具有优异功效和/或降低副作用的新药物分子。在过去的十年中，已经发现并开发了许多GPCR的偏向配体，例如μ阿片受体，血管紧张素Ⅱ受体1型，多巴胺D2受体等，涉及心脏疾病、肥胖，以及疼痛治疗、精神疾病等CNS适应症。

首发管线靶向黑皮质素4受体（MC4R）。MC4R是黑皮质素受体家族成员之一，主要在中枢神经系统中表达，是一种存在于大脑中、控制食物摄入和能量平衡神经元上的受体，在调节食欲、饮食行为和体重方面发挥着关键作用。大脑中MC4R的激活通常会导致食物摄入量减少、能量消耗增加。相反，抑制MC4R则会导致食物摄入量增加、能量消耗减少。其涉及的信号通路都与肥胖和能量代谢相关，包括瘦素-黑皮质素通路、G蛋白信号通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+调节途径。

全球范围内，过往已有多款瘦素-黑皮质素通路靶向药获批上市，部分因体重减轻不足或不良反应而停用。补充瘦素对先天性瘦素缺乏症的个体有效，但在常见的多基因肥胖的情况下，这种激素几乎没有降低体重的能力。而作为治疗肥胖症的公认靶点，有2款靶向MC4R的药物已获批上市，均为合成多肽。

MC4R单靶点激动剂Setmelanotide Acetate（塞美拉肽），由Rhythm Pharmaceutical公司研发，于2020年底获批上市，获FDA批准治疗罕见肥胖遗传性疾病，一年减重＞10%。MCR激动剂（非选择性激活多种受体亚型）Bremelanotide（布美诺肽），由美国Palatin Technologies公司研发，于2019年获批上市，批准用于治疗绝经前妇女的机能减退性欲障碍（HSDD）。

据不完全统计，全球靶向MC4R在研药物共计32款，其中有2款获批上市，4款处于临床阶段，12款处于临床前阶段，7款已终止，7款处于无进展状态。涉及多种药物类型，包括小分子化药、合成多肽、生物药、CAR-T等，其中以小分子化药占比最高。

4款临床阶段的药物包括Rhythm Pharmaceuticals两款MC4R激动剂LB54640和RM-718；Endevica Bio的MC4R拮抗剂TCMCB-07；以及辉瑞的MC4R拮抗剂PF-07258669。此外，各家MNC均有已暂停开发的MC4R药物——LY2112688（礼来）、MC4-NN-0453（诺和诺德）、MK-0493（默克）、AZD2820（阿斯利康），原因为经临床测试但体重减轻不足或不良反应。

虽然目前尚未有跑出的MC4R小分子药物，但MC4R靶点在 Bardet-Biedl 综合征 （BBS） 和下丘脑肥胖等罕见遗传病中得到了充分的临床验证，且公认为导致普通人群肥胖的最常见遗传因素之一。

据官网介绍，Superluminal此款分子旨在以高度选择性的方式利用生物学结构，且仅激活相关的MC4R信号通路来避免相关副作用，从而提供广泛的治疗窗口。在临床前研究中，该分子表现出高MC1R选择性和良好的安全性。

几乎与合作公开同期，礼来宣布与英国政府达成协议，将提高Mounjaro（替尔泊肽降糖版）的定价。据《金融时报》报道，礼来计划将英国2型糖尿病和减肥药物的定价提高170%。该报称，此次涨价不适用于英国国家医疗服务体系（NHS），而是适用于可以自行协商折扣的私营医疗机构。与此同时，替尔泊肽（非减重适应症）出现在2025中国国家基本医保药品目录的初审名单之中，或将通过价格策略进一步打开中国市场。

当替尔泊肽的风吹遍全球市场，身后的礼来已多次重金押注AI+减重市场，向下一代减重药物发起进攻。

参考资料：

缔码生物《MC4R-减肥药赛道的小众靶点》

动脉网《种子轮融资3300万美元，Superluminal用AI技术加速GPCR靶向药物研发》

Tan L、Yan W、McCorvy JD、Cheng J. G 蛋白偶联受体（GPCR）的偏置配体：结构-功能选择性关系（SFSR）和治疗潜力。doi：10.1021/acs.jmedchem.8b00435

*封面来源：神笔PRO

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