Nature：Amylin赛道火热，能否超越GLP-1？

Amylin（胰淀素）是一种由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，由胰腺β细胞与胰岛素协同分泌入血。它通过激活大脑饱腹感通路抑制食欲，同时延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌，具有多重减重机制。

全球针对Amylin及Amylin受体（Amylin receptor，AMYR）的临床管线有十余条，覆盖多元作用机制，如Amylin类似物、AMYR激动剂、AMYR/GLP-1R双重激动剂、AMYR/CALCR（降钙素受体）双重激动剂等。

表1. 处于临床阶段的代表性Amylin药物

相较于GLP-1类药物，Amylin药物的核心差异化价值在于显著提升肌肉保留率（减脂保肌）、胃肠道耐受性更优，并通过增强饱腹感（而非诱导食物厌恶）实现更符合生理机制的体重控制，堪称GLP-1单靶点或多靶点疗法的“完美搭档”。

MNC竞相布局

今年6月，礼来在2025年美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）上公布了其Amylin类似物eloralintide的I期临床试验数据：单药使用12周，患者体重减轻12%。

诺和诺德也在同一会议上公布了其AMYR/GLP-1R双靶点激动剂amycretin的临床试验数据：治疗36周最高可减重24.3%，优于单独使用Wegovy（司美格鲁肽）的13%水平。

Amylin药物的持续突破吸引了更多跨国药企（MNC）重金入场。2025年3月，艾伯维与罗氏在短短十天内，相继宣布重磅交易，强势进军Amylin赛道：

• 3月3日，艾伯维以22.25亿美元引进Gubra的Amylin类似物GUB014295。临床I期的SAD数据显示，GUB014295的PK/PD表现优异，单次给药的半衰期约为11天，优于cagrilintide的7天，有望支持每两周给药一次。从治疗效果来看，体重降低与剂量展现出了明确的量效关系，高剂量组单次给药一周之后体重即可实现3%左右的降幅，疗效维持6周以上未反弹。

• 3月12日，罗氏53亿美元引进Zealand Pharma的Amylin类似物petrelintide，该药物可用于单药治疗，或与CT-388（罗氏的一款GLP-1R/GIPR双激动剂）形成固定剂量组合。I期临床试验显示该药物16周减重8.6%，临床II期试验已启动。

长效化突破：老靶点的新生

Amylin靶点的探索始于1987年，瑞典病理学家Westermark首次在糖尿病患者胰腺中发现淀粉样沉积物，同期新西兰学者Cooper将其命名为胰淀素。

历经近20年发展，全球首个Amylin类似物普兰林肽于2005年获FDA批准上市，用于糖尿病辅助治疗，该药物最大短板在于半衰期短，需每日皮下注射三次，极大限制了其应用。

如今，肽类工程技术的发展正突破这一瓶颈。Metsera公司开发的超长效Amylin类似物MET-2331，设计用于在初始减重后每月注射一次。MET-233半衰期约19天，这归功于脂化（lipidation）策略——通过脂肪酸修饰使分子与血浆白蛋白结合，从而延长作用时间。Metsera于今年6月公布的人体首次试验结果显示，每周一次注射MET-2331持续36天，受试者体重最大降幅达8%，公司预计在更长期的试验中减重效果会更好。

类似的长效化策略也应用于礼来的eloralintide（半衰期约15天，设计为每周给药）。这类长半衰期分子更平稳的药代动力学特征，有助于减少因血药浓度剧烈波动引发的恶心等副作用（常见于食欲抑制肽类药物）。为此，礼来在6月与Camurus达成一项2.9亿美元预付款的交易，引入其基于脂质的长效药物递送技术，进一步优化药物释放曲线。

联用：超越单药的终极形态

尽管Amylin单药的早期数据亮眼，但业界普遍认为，“组合拳”才是实现最大化疗效的终极路径。从生物学角度看，Amylin本就与胰岛素、胰高血糖素、GLP-1等激素协同调节代谢，联合用药有望产生叠加或协同效应。

诺和诺德的III期复方制剂CagriSema（cagrilintide+semaglutide）治疗68周减重10%-17%，虽略高于司美格鲁肽单药，但未达资本市场更高预期。为此，诺和诺德开发了单分子的双重激动剂amycretin（固定1:1摩尔比靶向GLP-1R和AMYR），其36周24.3%的减重数据展现了强大潜力。

罗氏与Zealand则计划探索不同配比的组合方案，将Amylin类似物Petrelintide与GLP-1/GIP双重激动剂CT-388联用，旨在平衡疗效与耐受性。

口服才是金标准

长期体重管理，口服给药是提高依从性的关键。然而，多肽药物面临口服生物利用度低、易被胃肠道降解的挑战。

Verdiva Bio/先为达开发的VRB-103采用了与诺和诺德口服司美格鲁肽（Rybelsus）类似的技术——使用吸收增强剂SNAC (N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸钠)，促进药物穿过胃上皮细胞吸收入血，VRB-103预计将于明年进入临床试验阶段。

此外，Amylin小分子激动剂也迎来重要进展。Structure Therapeutics利用冷冻电镜解析了AMYR与其类似物Cagrilinitide的复合物三维结构，基于此设计的口服小分子激动剂ACCG-2671，有望成为全球首个进入临床的口服胰淀素受体激动剂。

其他公司也在追逐小分子药物。Iktos与Cube Biotech的合作聚焦于基于结构的口服小分子AMYR激动剂设计。诺和诺德分别与Septema和Deep Apple Therapeutics合作，开发针对肥胖和心血管代谢靶点的口服小分子药物。

不只减重

虽然当前研发焦点集中在糖尿病和减重领域，但Amylin的治疗潜力远不止于此：

• 骨代谢：Key Bioscience公司正在评估其Amylin类似物对骨关节炎患者骨代谢的影响。

• 神经科学：动物研究表明Amylin可能抑制酒精渴求和减缓神经退行性疾病进程。

• 心血管代谢：与GLP-1药物类似，Amylin类似物也能改善患者的心血管代谢健康指标。诺和诺德的CagriSema和amycretin试验提示，与单用Wegovy相比，含Amylin的组合疗法在改善血压、降低炎症标志物（如C反应蛋白）等心血管代谢合并症方面可能更具优势。

诺和诺德执行副总裁Martin Holst Lange表示：“我们需要对这些潜在益处进行深入研究，若后续研究取得成功，这将证明Amylin拥有超越当前GLP-1类药物所展现效果的巨大潜力。”

参考资料：

Charlotte Harrison. Can amylin-based drugs upstage GLP-1 agonists? Nature Biotechnology（2025）

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02778-7

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