选表型，定靶点！CRISPR筛选揭秘远隔效应缺失的关键分子！这篇Cancer Cell货真价实

放疗联合免疫治疗（Radioimmunotherapy）被誉为抗癌的黄金组合，但其神秘机制——远隔效应（Abscopal Effect，即局部放疗引发全身抗肿瘤反应）的临床发生率不足35%，成为困扰学界多年的难题。南方医科大学董忠义团队与合作者于2025年5月在Cancer Cell杂志发表题为PAI-1-driven SFRP2high cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy的重磅研究。

该研究通过体内全基因组CRISPR筛选技术，首次发现成纤维细胞靶点SFRP2是放疗免疫联合疗法中远隔效应的关键抑制因子。放疗后肿瘤分泌的PAI-1蛋白通过激活LRP1/p65信号轴，驱动远端肿瘤中的周细胞转化为SFRP2高表达的癌症相关成纤维细胞。

文库筛选鉴定到关键分子SFRP2

SFRP2高表达的癌症相关成纤维细胞（CAFs）在放疗免疫治疗后特异性扩增，再血管周围形成免疫荒漠区，阻断CD8+ T 细胞浸润。

这类CAFs可下调内皮细胞HPGD表达、抑制巨噬细胞CXCL4分泌，破坏 T 细胞招募。

Figure 4. SFRP2high CAFs impede the entry of CD8+ T cells by suppressing HPGD expression in endothelial cells and diminishing CXCL4 secretion by macrophages（分子机制）。

肿瘤分泌的PAI-1是CAF细胞形成的关键

Figure 6. Disruption of PAI-1 signaling impairs pericyte–fibroblast transition and enhances the abscopal effect（引药入疾，临床转化）。

在人源化PDX模型中证实，阻断SFRP2或PAI-1可显著提升远隔效应发生率和生存获益。该研究不仅破解了远隔效应临床发生率低（仅0-34.3%）的难题，更为增强肿瘤免疫治疗提供了双靶点干预策略。