Dev Cell | 何勇团队揭示肺癌细胞TKI耐药的 “进化诡计”：线粒体重塑驱动耐药转移的秘密

当肺癌细胞在靶向治疗的 “生存竞赛” 中不断进化，它们究竟解锁了哪些 “超能力”？2025年8月13日，陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）何勇教授团队在Developmental Cell发表了文章Dapk2 dysfunction leads to Mic60 lactylation and mitochondrial metabolic reprogramming, promoting lung cancer EGFR-TKI resistance and metastasis，用一系列具体实验证据，展现了肺癌细胞为耐药转移所做的 “进化准备”——每一个结构变化、每一次分子修饰，都是它们在 “生存竞赛” 中写下的进化答卷。

临床启示：耐药转移是肺癌细胞从 “脆弱” 到 “抗压”的进化升级

临床数据显示，在 166 例接受第三代 EGFR-TKI（奥希替尼）治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，86.7% 的耐药患者伴随新的转移灶——这绝非偶然，而是肿瘤细胞在药物压力下进化的必然结果。进化的核心是 “适应”：癌细胞必须突破两大难关，一是脱离原发灶后抵御 “死亡信号”（失巢凋亡抵抗），二是在循环系统中维持能量供给以完成转移。

研究团队构建的 “耐药 + 失巢凋亡抵抗细胞模型（rAR）”，精准复刻了这一进化过程。与敏感细胞（sAR）相比，rAR 细胞如同经历了 “定向进化”：线粒体嵴结构从松散的 “Ⅱ 型 /Ⅲ 型” 进化为密集的 “Ⅰ 型”，嵴连接点间距缩短、密度增加，就像将 “低效作坊” 升级为 “自动化工厂”，氧化磷酸化效率提升，ATP 产量增加。这种代谢重编程，正是癌细胞进化出的 “能量适应策略”，为细胞提供了 “抗压” 和 “迁移” 的能量基础。

进化推手：Dapk2 缺失——肺癌细胞的 “基因突变红利”

在肺癌细胞的进化剧本中，Dapk2 的功能缺失扮演了关键角色。作为线粒体稳态的 “守护者”，正常 Dapk2 会通过磷酸化 Mic60（线粒体内嵴核心蛋白）的 S34 位点，维持嵴结构的平衡；而当 Dapk2 因进化压力被 “淘汰”（表达下调），Mic60 的 S34 位点去磷酸化，K282 位点则被 “乳酸化” 修饰——这一分子层面的 “进化突变”，直接触发线粒体内嵴的重塑，推动能量代谢向 “高效转移模式” 进化。

临床样本验证了这一进化逻辑：耐药患者的肿瘤组织中 Dapk2 表达显著降低，循环肿瘤细胞（CTC）集群中 Dapk2 的低表达与患者不良预后正相关——这不是随机变化，而是肿瘤细胞在药物压力下筛选出的 “有利突变”，就像进化中保留优势基因一样，保留 Dapk2 缺失的细胞以获得耐药转移能力。

靶向进化：逆转肺癌细胞 “超能力” 的精准策略

既然肺癌细胞通过进化获得了线粒体重塑的 “超能力”，那么针对性 “逆转进化” 便是破局之道。研究发现，乳酸脱氢酶抑制剂 GSK2837808A 能精准抑制 Mic60 的 K282 乳酸化，如同给线粒体 “进化刹车”。当它与奥希替尼联用时，不仅能瓦解 rAR 细胞的失巢凋亡抵抗，更在小鼠模型中显著减少肺转移结节，让进化后的 “超级癌细胞” 退回 “脆弱状态”。

科学意义：从进化视角重写肺癌治疗规则

发表于Developmental Cell的这项研究，首次从 “肿瘤进化” 角度阐明了线粒体嵴重塑与代谢重编程的核心作用——它不仅是细胞层面的结构改变，更是肺癌细胞在药物压力下进化出的 “生存战略”。这一发现为 EGFR-TKI 耐药转移提供了全新靶点，也提示我们：对抗肿瘤的关键，或许在于读懂它们的进化密码，精准逆转其适应性优势。当我们读懂它们的进化逻辑，就能在 “生存竞赛” 中占据主动——这或许就是对抗癌症最有力的武器。

机制模式图（图源自Developmental Cell）

重庆大学医学院硕士研究生郑杰为第一作者，佘汉、韩睿、唐菊为共同第一作者，何勇教授为通讯作者。相关工作也得到了陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）李涛教授、王斌教授，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）时雨教授的支持。

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.07.014

制版人： 十一

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