“减重”药迭代升级，副作用不容忽视

　　■张承英金德奎

　　7月3日，全球首个GCG/GLP-1双靶减重药物玛仕度肽在北京大学人民医院开出全国首张处方，标志着中国创新减肥药物研发成果正式落地使用。玛仕度肽于2025年6月正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。

　　利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽，近年出现的减肥药很多药名里都有一个“肽”字。这是一种什么成分？其减重原理是什么？有没有副作用？

　　减重“肽家族”四成员来自基因研究

　　利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和玛仕度肽都是用于治疗2型糖尿病和/或肥胖的肽类药物，属于GLP-1受体激动剂或双/多受体激动剂。这四种药物的演进，清晰地展示了从“短效”到“长效”，从“独立作战”到“协同作战”的研发路径。

　　GLP-1类药物的起源可追溯至20世纪60年代。美国排名第一的研究型医院麻省总医院的乔尔·哈贝纳教授团队在基因克隆研究中首次解析了胰高血糖素前体的编码基因序列。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的主要功能包括：在进食后，依据血糖水平，促进胰岛素分泌；抑制胰高血糖素（一种升糖激素）释放。此外，可以延缓胃排空，增加饱腹感，同时直接作用于大脑中枢，抑制食欲。这使得GLP-1类药物不仅能有效降糖，还能带来显著的减重效果。

　　利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和玛仕度肽这四种药均通过激活GLP-1受体发挥作用，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感。

　　四种药在上市时间、靶点治疗、治疗特点上有所区别，呈现迭代升级的趋势。

　　利拉鲁肽：治疗糖尿病的剂型在2009年上市，治疗肥胖的剂型在2014年上市。靶点为GLP-1受体单激动剂。治疗方式为每日注射一次，减肥适应证剂量3.0mg，高于糖尿病剂量。

　　利拉鲁肽是首个被证明可降低心血管风险的胰高糖素样肽-1受体激动剂。

　　司美格鲁肽：注射剂2017年上市，口服剂2019年上市，肥胖适应证剂型2021年上市。靶点为GLP-1受体单激动剂。治疗特点更长效，每周1次注射或每日口服。减肥效果显著，临床试验减重15%~20%。经研究证明心血管获益明确。

　　替尔泊肽：2022年在美国上市。靶点为GIP/GLP-1双受体激动剂。在治疗上是首个双靶点药物，降糖和减重效果优于单靶点药物。每周1次注射，最高剂量减重效果可达20%~25%。

　　玛仕度肽：2025年在中国上市。靶点为GCG/GLP-1双受体激动剂，类似GLP-1/胰高血糖素受体。在治疗上，潜在更强的减重和代谢改善作用，通过激活GCG受体促进能量消耗。目前数据提示减重效果与替尔泊肽相当。

　　化学结构的转变带来疗效升级

　　利拉鲁肽药物的作用时间较短，要每日皮下注射一次。司美格鲁肽因化学结构的改变，药物的作用时间延长，只需每周皮下注射一次。这体现了药物作用时间从“短效”到“长效”的改变。

　　作为从“独立作战”到“协同作战”的转变，替尔泊肽则开创了新纪元，它是GLP-1/GIP双受体激动剂。除了激活GLP-1受体外，还能激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体。GIP具有调控血糖，改善脂肪代谢的作用，同时也可以作用于中枢神经系统，进而抑制食欲，这些功能与GLP-1在调节血糖和能量平衡方面具有协同增效作用。这种双重机制，是替尔泊肽在降糖和减重效果上超越单纯GLP-1激动剂（利拉鲁肽和司美格鲁肽）的关键。

　　玛仕度肽是另一备受期待的新秀，它是首个GLP-1/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。胰高血糖素（GCG）的作用靶点在肝脏，通过作用于肝脏，可促进肝脏储存的糖分分解和代谢，提高基础代谢率，增加能量消耗，促进肝脏和脂肪组织中的脂肪分解，增加能量消耗。这一独特的组合拳，理论上可以在控制食欲的同时，进一步“燃烧”全身能量。

　　临床试验数据是评判药物优劣的“金标准”。

　　利拉鲁肽，以其减重所用的最高剂量（3.0mg/次，1次/日），临床试验显示持续应用利拉鲁肽，去除安慰剂效应后的体重下降幅度约为5.4%。以160斤的患者为例，体重下降8.64斤，减重幅度达到5%以上的患者比例为64%。

　　司美格鲁肽，以其减重所用的最高剂量（2.4mg/次，1次/周），将减重效果提升至新的高度，在以中国人为主的超重或肥胖人群中进行的研究显示，去除安慰剂效应后，司美格鲁肽2.4mg在44周时的减重幅度可达8.5%。以80公斤的患者为例，体重下降6.8公斤，司美格鲁肽组85%的受试者减重幅度达到5%或以上。

　　替尔泊肽，再次刷新纪录。在中国人群中进行的替尔泊肽减重效果研究中，去除安慰剂效应后，使用10~15mg替尔泊肽的减重幅度可达11.3%~15.1%。以80公斤的患者为例，体重下降9.04~12.08公斤，减重幅度达到5%以上的患者比例为85.8%—87.7%。在与司美格鲁肽的直接对比试验中，其减重效果也显著更优。

　　玛仕度肽，以4mg、6mg的剂量分别治疗48周后，体重较基线百分比变化的均值分别为-12.05%、-14.84%。以80公斤的患者为例，体重下降9.64公斤、11.872公斤，体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别达73.5%、82.8%。这预示着玛仕度肽未来可能成为减重领域有力的竞争者。

　　副作用及不良反应不可忽视

　　以上所有药物理论上均存在副作用和不良反应。这四种药物最常见的不良反应都集中在胃肠道，如恶心、呕吐、腹泻和便秘，通常为轻至中度，并随着用药时间延长而减轻。

　　所有GLP-1类药物都存在一些罕见但严重的风险，包括急性胰腺炎、胆囊疾病、过敏、肾脏损伤风险等。它们在药品说明书中都带有关于甲状腺C细胞肿瘤风险的“黑框警告”（基于啮齿类动物研究，在人类中的发病情况尚不明确）。

　　总之，利拉鲁肽作为先行者，开启了GLP-1RA治疗的新时代，但每日注射和相对温和的疗效使其竞争力逐渐减弱。司美格鲁肽凭借每周一次的便利性、良好的疗效，成为当前“减重”市场的领导者。替尔泊肽作为首个上市的双靶点激动剂，刷新了降糖减重的疗效天花板，并展现出广阔的应用前景。玛仕度肽则携带着独特的GCG/GLP-1双靶点机制和较好的早期临床数据，正以“挑战者”的姿态蓄势待发。（作者单位：解放军总医院第三医学中心全科医学科）