Sci Adv丨范江/陈倩/周晓合作开发一款新型免疫调控水凝胶

免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），已在临床实践中得到广泛应用，为晚期肺癌患者的生存带来显著获益。然而，仅有少数患者对这些治疗表现出持久响应，这主要归因于复杂的肿瘤免疫状态。肿瘤的免疫状态对免疫治疗的疗效具有决定性作用。肿瘤的免疫状态大体可分为三种表型：炎症型（inflamed）、免疫排斥型（immune-excluded）和免疫荒漠型（immune-desert）【1】。后两种表型的肿瘤也被称为 “冷肿瘤”。冷肿瘤患者由于对肿瘤的免疫反应较弱，从免疫治疗中获益的可能性较低。免疫排斥型表型的特征是肿瘤间质中存在大量T淋巴细胞，但这些T淋巴细胞因高度抑制性的微环境而无法穿透间质并浸润肿瘤核心【2】。相比之下，免疫荒漠型肿瘤的间质中完全缺乏浸润的免疫细胞，形成真正的“免疫荒漠”，几乎不存在免疫响应【3】。“冷肿瘤”中免疫细胞浸润的缺失可能与多种机制有关，例如T细胞启动受损、抗原呈递缺陷、癌细胞表面MHC-I类抗原表达水平低，以及B7-H4等免疫抑制分子的存在等【4, 5】。这些因素共同促进了肿瘤的免疫逃逸，使得免疫治疗难以起效。基于生物材料的免疫治疗新策略，可能成为突破当前困境的重要方向。

近期，上海交通大学医学院附属第一人民医院范江教授团队联合苏州大学功能纳米与软物质研究院陈倩教授团队在Science Advances期刊发表了题为

In situ-formed immunotherapeutic hydrogel containing sphingosine-1-phosphate for enhanced lung cancer immunotherapy

团队首先利用TCGA数据库进行生物信息的挖掘，发现鞘氨醇-1-磷酸(S1P)合成的限速酶SPHK1，转运酶SPNS2以及 S1P的主要受体S1PR1均在肺癌相对癌旁组织明显低表达，并且S1PR1 和SPNS2的表达与肺癌患者的生存预后以及浸润免疫细胞水平密切相关。团队进一步利用组织芯片、免疫治疗前后患者血浆样本进一步证实S1P可能是肺癌患者免疫应答水平的关键指标。这一发现为治疗免疫排斥/荒漠型"冷肿瘤"提供了新型免疫佐剂选择。

细胞层面上，团队证实S1P分子能显著促进 骨髓来源树突细胞（bone marrow-derived dendritic cells, BMDCs）的成熟、骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages , BMDMs) 的M1型极化和迁移，以及T淋巴细胞增殖和迁移。机制研究表明，S1P可能通过促进线粒体分裂和线粒体活性氧的产生 (mitochondrial reactive oxygen species, mtROS) 而激活多种炎症信号通路（包括NLRP3炎症小体、NF-κB和JAK-STAT信号通路）。

基于S1P分子的重要免疫调控作用，团队创新性地采用生物可降解的海藻酸钠水凝胶用于S1P分子和PD-L1抑制剂（anti-PD-L1, αPDL1）的精准序贯缓释。实验数据显示，S1P-αPDL1@Gel水凝胶能将S1P的瘤内滞留时间延长至4天，αPDL1则可持续释放8天，显著超越常规给药方式的时效性。动物体内实验证实，S1P-αPDL1@Gel水凝胶能显著抑制肿瘤生长并降低术后局部复发，治疗后的肿瘤组织呈现细胞凋亡增加、增殖减弱特征。系统性免疫评价表明 S1P-αPDL1@Gel治疗明显促进成熟的树突细胞、M1型巨噬细胞、CD4+ T淋巴细胞、CD8+ T淋巴细胞及IFN-γ+ T淋巴细胞的浸润。

该S1P-αPDL1@Gel水凝胶的核心优势在于其"先浸润后激活"的双阶段作用机制：

1. 免疫微环境重塑阶段：初期释放的S1P通过建立肿瘤-血液浓度梯度，定向募集免疫细胞浸润，人工构建免疫细胞运输通道，从而逆转"冷肿瘤"的免疫荒漠化特征；

2. 免疫检查点阻断阶段：后续释放的αPDL1可解除肿瘤的免疫逃逸能力，恢复T细胞与巨噬细胞对肿瘤的识别和杀伤，实现T细胞/巨噬细胞功能活化。

综上所述，该团队基于临床证据开发的S1P-αPDL1@Gel水凝胶成功破解了"冷肿瘤"微环境重塑难题，为晚期肺癌术后免疫辅助治疗提供了新的选择。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw5001

制版人： 十一

参考文献

1. G. Ortiz-Muñoz, M. Brown, C. B. Carbone, X. Pechuan-Jorge, V. Rouilly, H. Lindberg, A. T. Ritter, G. Raghupathi, Q. Sun, T. Nicotra, S. R. Mantri, A. Yang, J. Doerr, D. Nagarkar, S. Darmanis, B. Haley, S. Mariathasan, Y. Wang, C. Gomez-Roca, C. E. de Andrea, D. Spigel, T. Wu, L. Delamarre, J. Schöneberg, Z. Modrusan, R. Price, S. J. Turley, I. Mellman, C. Moussion, In situ tumour arrays reveal early environmental control of cancer immunity.Nature618, 827-833 (2023).

2. Y. Zhao, M. Shen, L. Wu, H. Yang, Y. Yao, Q. Yang, J. Du, L. Liu, Y. Li, Y. Bai, Stromal cells in the tumor microenvironment: accomplices of tumor progression?Cell death & disease14, 587 (2023).

3. S. I. Pai, A. Cesano, F. M. Marincola, The Paradox of Cancer Immune Exclusion: Immune Oncology Next Frontier.Cancer treatment and research180, 173-195 (2020).

4. C. Galassi, T. A. Chan, I. Vitale, L. Galluzzi, The hallmarks of cancer immune evasion.Cancer cell42, 1825-1863 (2024).

5. S. M. Jin, Y. J. Yoo, H. S. Shin, S. Kim, S. N. Lee, C. H. Lee, H. Kim, J. E. Kim, Y. S. Bae, J. Hong, Y. W. Noh, Y. T. Lim, A nanoadjuvant that dynamically coordinates innate immune stimuli activation enhances cancer immunotherapy and reduces immune cell exhaustion.Nature nanotechnology18, 390-402 (2023).

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