上海
近日，一项发表于《自然》（Nature）的重磅研究为全球超5500万阿尔茨海默病（AD）患者带来曙光：通过补充特定形式的锂元素，研究人员成功逆转了阿尔茨海默病模型小鼠的记忆丧失，并清除了其大脑中的标志性病理特征（淀粉样蛋白斑块和tau缠结）。这一发现不仅首次揭示了锂在阿尔茨海默病病程中的“双向作用”，更被视为首个能同时针对疾病多核心病理的治疗策略，有望填补当前疗法“仅延缓、不逆转”的空白。
从“情绪调节剂”到“脑保护剂”：锂的百年角色反转
锂元素的历史颇具戏剧性：19世纪末至20世纪初，它曾被宣传为“包治百病”的“神奇补剂”，甚至出现在早期可乐配方中；20世纪70年代，锂成为双相情感障碍的“金标准治疗药物”，但此后其潜力长期被局限在精神疾病领域。
近年来，科学家逐渐发现锂在脑健康中的隐藏价值：流行病学研究显示，饮用水中锂含量微高的地区，痴呆症发病率显著更低；双相情感障碍患者长期服用锂后，脑衰老速度慢于未服药者。但关于锂与阿尔茨海默病的关系，此前研究结论矛盾——部分临床试验显示锂对认知无改善，甚至可能增加副作用风险。
“问题的关键可能在于‘锂的形式’和‘大脑中的可用量’。”该研究通讯作者、哈佛医学院遗传学家布鲁斯·扬克纳（Bruce Yankner）解释，“过去多数试验使用的是碳酸锂，而我们的研究表明，这种形式易被淀粉样斑块‘捕获’，无法真正进入脑细胞发挥作用；而另一种形式——柠檬酸锂——能绕过斑块，直接提升脑内有效锂水平。”
关键发现：锂水平降低是AD“恶性循环”的起点
研究团队通过分析人类阿尔茨海默病患者大脑组织、AD模型小鼠实验，以及轻度认知障碍（MCI，AD前驱阶段）人群数据，揭示了锂在AD病程中的核心作用：
锂缺乏与病理“共生”：AD患者大脑中，淀粉样斑块和tau缠结密集区域的锂含量显著低于健康区域；MCI患者脑内的锂会被淀粉样斑块“束缚”，导致可用于神经保护的有效锂水平随病情进展持续下降。
锂缺失触发“死亡循环”：在小鼠实验中，锂缺乏的AD模型小鼠脑内淀粉样斑块沉积加速，而斑块的增多进一步“吞噬”剩余锂，形成“锂减少→斑块增加→锂更少”的恶性循环，最终导致tau缠结泛滥和记忆丧失。
柠檬酸锂“破局”：当研究人员给锂缺乏的AD小鼠补充低剂量柠檬酸锂后，奇迹发生了——淀粉样斑块减少、tau缠结消散，小鼠的记忆能力（如迷宫测试得分）完全恢复至健康状态。而传统治疗药物碳酸锂因易被斑块捕获，未显示出相同效果。
“这就像给一辆陷入泥潭的车换了防滑轮胎，”扬克纳比喻道，“柠檬酸锂不仅能清除已有的病理产物，还能阻断疾病进展的‘燃料链’，让大脑回到更健康的状态。”
突破性意义：从“单靶点”到“多靶点”的治疗革命
当前获批的阿尔茨海默病药物（如Aducanumab）仅针对淀粉样蛋白斑块，且需通过静脉输注，疗效有限；而锂的独特之处在于其“多靶点”作用——它能同时调节淀粉样蛋白代谢、tau蛋白磷酸化，甚至影响与记忆相关的基因表达（如BDNF脑源性神经营养因子）。
“这是首个能同时干预AD三大核心病理（淀粉样斑块、tau缠结、神经退行）的疗法，”未参与研究的澳大利亚墨尔本大学神经科学家阿什利·布什（Ashley Bush）评价，“如果能在临床试验中验证，它可能彻底改变AD治疗的规则。”
挑战与未来：从实验室到病床的“关键一步”
尽管研究结果令人振奋，其转化为临床应用仍需跨越多重障碍：
安全性验证：尽管小鼠实验中未观察到锂中毒（即使长期用药接近人类成年期），但人类对锂的耐受性存在个体差异，需通过Ⅰ/Ⅱ期临床试验明确最佳剂量和长期安全性。
给药方式优化：研究中使用的是口服柠檬酸锂，但如何确保药物有效穿透血脑屏障、避免外周副作用（如甲状腺功能异常）仍是挑战。
专利与研发动力：锂是天然元素，无法申请专利，制药公司可能缺乏投入动力。“这需要政府或公益基金的资助，”加拿大达尔豪斯大学精神病学教授托马斯·哈耶克（Tomas Hajek）呼吁，“锂的成本极低，若证实有效，可能成为全球最普惠的AD治疗药物。”
延伸：锂或成“全年龄段脑保护剂”
研究还发现，在无认知障碍的健康人群中，脑内锂水平较高者记忆力测试得分更优；双相情感障碍患者使用柠檬酸锂的效果可能优于传统碳酸锂。这暗示锂的应用可能超越AD，成为“全年龄段脑健康保护剂”。
“我们或许正在见证一个转折点，”扬克纳总结道，“锂不再是‘情绪药物’，而是‘脑保护剂’——它不仅能治疗疾病，还可能延缓正常衰老带来的认知衰退。”
从“被误解的补剂”到“AD治疗新星”，锂的故事正翻开新的篇章。随着临床研究的推进，或许在不久的将来，“补锂防痴呆”将成为像“补钙防骨质疏松”一样的常识。而对于全球数千万AD患者和家庭，这一天或许意味着“记忆不再流失”的希望。
原文链接：https://doi.org/10.1038/d41586-025-02471-4
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