Cancer Res丨陈孝平/张必翔/梁俊男/黄昭团队揭示异常剪切调控肿瘤糖代谢重编程机制

肿瘤 的增殖过程 依赖于细胞代谢重编程，显著影响基因表达、细胞分化和肿瘤微环境【 1】 。 即使是在氧气供应充足的情况下， 肿瘤 仍 优先依赖糖酵解来产生能量。 与此同时， 糖酵解还 参与 维 持 细胞内 氧化还原稳态，从而 进一步 促进癌细胞增殖和存活。 而异常R NA 剪切在肿瘤中扮演着重要角色，与 细胞增殖、迁移 的增加 、细胞凋亡 的抑制 、 以及 化疗耐药和免疫逃逸等过程中发挥关键作用 。然而，异常剪切在肿瘤代谢重编程中的作用仍有待于进一步探讨。

近日，武汉同济医院肝脏外科 陈孝平/张必翔/梁俊男/黄昭 团队在 C ancer Research 杂志发表了题为 Exon Skipping of Ste20-Like Kinase Enhances Glycolysis and Tumor Progression by Activating Enolase 1-Mediated Phosphoenolpyruvate Production 的研究论文，定义了发生外显子跳跃的丝苏氨酸激酶SLK（ Ste20-Like Kinase ）通过磷酸化激活ENO1（ Enolase1 ）促进肿瘤糖酵解的发生，揭示ENO1下游代谢产物PEP（ Phosphoenolpyruvate ）结合并激活HK2( hexokinase 2 ) 、PGAM1( phosphoglycerate mutase 1 ) 、 PFKM (P hosphofructokinase M uscle )进一步促进了糖酵解的发生【 2】 。

图1：论文首页截图

研究团队首先通过对泛癌数据的分析，初步揭示了 RNA 剪切与多种代谢途径之间存在着显著的相关性。为了进一步探究，作者使用剪切抑制剂H 3B-8800 对肿瘤细胞进行干预，通过代谢组及转录组测序，发现糖酵解及三羧酸循环通路的代谢产物及相关基因的表达受到一致性的调控，即在剪切抑制的情况下，肿瘤细胞会将能量供应的方式由原来以糖酵解为主逐渐向三羧酸循环的方式转变。因此，后续作者团队将研究方向聚焦于肿瘤糖代谢。

为深入探究异常剪切调控肿瘤糖代谢的机制，作者在多癌种细胞中使用抑制剂处理并进行测序分析，通过筛选最终确定了S LK 的外显子跳跃事件作为研究对象。通过细胞外酸化率、C 13 标记代谢流及肿瘤患者P ET-CT 等多种途径，验证了发生外显子跳跃的S LK （S LKv ） 能够显著促进肿瘤糖酵解过程。 为探究其促进糖酵解的具体机制，作者 通过交联免疫沉淀及磷酸化质谱等手段，确定了S LKv 是通过结合并激活E NO1 的第二位苏氨酸， 以 促进 其二聚化提升 其 活性，从而促进了肿瘤糖酵解的发生。

与此同时，作者团队关注到E NO1 下游产物P EP 的增加是S LKv 所诱导糖酵解的重要特征之一，随着近年来对代谢产物 研究的深入 ， 其自身 功能 有待与进一步 探究 。因此作者团队假设P EP 可能独立于S LKv / ENO1 介导糖酵解的发生，通过Li P-SMap （ Limited Proteolysis-Small Molecule Mapping ）锁定其与多种糖酵解蛋白之间的互作潜力，随后采用分子模拟、S RP 、C ETSA 、 D ARTS 、体外酶活测定等系列实验验证了P EP 结合并激活糖酵解 酶H K2 、P GAM1 、P FKM 。

图2：本研究的总体思路和主要结果

为探究是何种因素介导了S LK 外显子跳跃的发生，作者团队通过公共数据分析确定了S LKv 与T GF β通路之间存在潜在关联性，并通过T GF β及T GFBRI 抑制剂 LY364947 证实了T GF β通路对S LKv 的调控。为探寻T GF β诱导的S LK 外显子跳跃中的关键剪切因子，作者分析了T GF β处理下与S LK 第十三号外显子具有高度亲和力的剪切模块，并通过s iRNA 、 RNA P u lldown 、Mini gene 突变构建等方式，确定了 KHDRBS1 （ KH RNA binding domain containing, signal transduction associated 1 ） 是该过程中的重要剪切因子，并通过组织芯片免疫组化染色验证了 T GF β( p- SMAD3 ) /KHDRBS1/ SLK v / ENO1-S2 p h 轴的存在。 最终作者团队分析并设计了靶向S LK 第十三号外显子序列的A SO （ A ntisense O ligonucleotide ） 并 验证了其能够 在多癌种背景中 有效 减轻 小鼠肿瘤负荷及 并 抑制糖酵解过程。

总之，本研究揭示了发生外显子跳跃的 S LK通过激活ENO1 及其下游产物P EP 的分泌促进肿瘤 糖酵解 从而激活 肿瘤 增殖过程 ， 为靶向肿瘤代谢重编程的临床治疗提供了新的靶点和方向。

武汉同济医院 肝脏外科 陈孝平院士、张必翔 教授 、梁俊男医师、黄昭医师为论文的共同通讯作者；武汉同济医院 肝脏外科 陈泽宇博士和廖婧妤博士为论文的共同第一作者 。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-0523/763942/Exon-Skipping-of-Ste20-Like-Kinase-Enhances?redirectedFrom=fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Pavlova NN, Thompson CB. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism.Cell Metab. 2016;23(1):27-47.

2 . Chen Z, Liao J, Zhu C, et al. Exon Skipping of Ste20-Like Kinase Enhances Glycolysis and Tumor Progression by Activating Enolase 1-Mediated Phosphoenolpyruvate Production.Cancer Res.2025.

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