脑中缺锂，或是阿尔茨海默病的关键诱因！

阿尔茨海默病与锂的缺失

阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60%至80%。它会逐渐剥夺人的记忆、认知能力，乃至基本的生活独立性，影响着全球约4亿人。目前，这种疾病尚无根治手段，而在明显症状出现之前，患者通常会经历长达十年的“轻度认知障碍”阶段。

尽管科学家已发现，阿尔茨海默病患者的脑中存在多种异常：如β淀粉样蛋白的沉积、τ蛋白神经原纤维缠结的形成，以及一种名为REST的保护性蛋白质的丧失，但这些并不能完全解释疾病的发生过程。

例如，有些人的脑中虽已出现类似异常，却始终未表现出认知能力的下降。此外，目前的一些靶向β淀粉样蛋白的新疗法，往往也只能略微减缓病情进展，无法逆转记忆退化。

是什么点燃了阿尔茨海默病中记忆丧失的连锁反应？又是为什么，有些人的脑中已经出现类似阿尔茨海默病的病变，却始终没有发展为痴呆？这些问题长期困扰着神经科学家。

现在，一项新发表于《自然》的研究提出了一个全新的答案：脑中锂（Li）元素的缺失。研究发现，锂天然存在于脑中，能在衰老过程中帮助维持认知功能；而在所有检测的金属元素中，只有锂在轻度认知障碍患者的脑中出现了显著下降。

这一发现，可能揭示了阿尔茨海默病发病的早期线索，也为预防和干预提供了新的方向。

被β淀粉样蛋白“困住”的锂

过去，许多研究早已指出，受阿尔茨海默病影响的脑皮质区域中，金属离子的分布常常出现紊乱。基于这一线索，研究人员检测了认知健康人群、轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者的脑组织和血液中27种金属的微量水平。

锂含量的变化在早期就显现——它是唯一在轻度认知障碍与正常人群之间显著不同的金属。轻度认知障碍通常被视为阿尔茨海默病的早期预警信号。（图/Aron et al. / Nature）

结果发现，与既往研究一致，阿尔茨海默患者大脑中的锌含量升高、铜含量降低。而更加引人注目的是：锂是唯一一种在各组之间显著不同，且在记忆刚开始衰退阶段就已变化的金属。在认知健康的个体中，锂水平较高；而无论是在早期的轻度认知障碍阶段，还是在已确诊患者，均表现出明显下降。

利用一种可在完整脑组织的特定微区域内进行质谱分析的技术，研究人员发现，在阿尔茨海默病患者的脑中，β淀粉样蛋白沉积区域内锂元素的含量相对“富集”，而其周围组织中的锂水平则明显下降。

值得注意的是，尽管这些沉积区域的锂含量高于其周围区域，但整体水平却低于健康人群相应脑区中的正常锂含量。

这样的结果表明：β淀粉样蛋白不仅沉积在脑组织中，还会从周围组织“吸走”锂元素，并与之结合，从而导致脑中的锂水平下降。

加速脑的衰老与退化

接下来，研究团队在小鼠实验中进一步验证：锂的流失不仅与阿尔茨海默病有关，甚至可能是推动疾病进程的因素。

他们首先让健康小鼠摄入低锂饮食，使它们脑中的锂水平下降至与人类患者相近的水平。结果发现，这一变化显著加速了小鼠的衰老过程，造成脑部炎症、神经元之间的突触连接丧失，以及认知功能下降。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，缺乏锂（右）显著加重了脑中β淀粉样蛋白的沉积；相比之下，具有正常生理锂水平的小鼠（左）则沉积较少。下排图示中显示的τ蛋白神经原纤维缠结也表现出类似趋势。（图/Yankner Lab ）

在针对阿尔茨海默病模型小鼠的实验中，研究人员发现，锂的缺失明显加速了β淀粉样斑和类似τ蛋白神经原纤维缠结的形成，同时激活了脑中的炎症细胞（小胶质细胞），削弱了它们清除淀粉样蛋白的能力，还导致了突触、轴突和神经保护性髓鞘的丧失，全面加剧了认知与记忆退化。

通过小鼠实验，研究人员还发现，锂会影响多个与阿尔茨海默风险相关的关键基因的活性，包括著名的APOE基因。

与正常小鼠（左）相比，锂水平的下降会导致神经元外包裹的髓磷脂层变薄（右）。（图/Yankner Lab）

新疗法的曙光：乳清酸锂

目前，已经有其他锂化合物药物（如碳酸锂）被用于治疗双相障碍和重型抑郁障碍，也曾在阿尔茨海默病的早期临床试验中显示出一定疗效。然而，这些药物在通常使用的高剂量下具有较强的毒副作用（尤其是对老人）。

这项新研究指出了其中的关键问题所在：其他传统的锂化合物药物在发挥作用之前，就已被β淀粉样蛋白“捕获”。为此，研究人员开发了一种化合物筛选平台，并从中筛选出一种不易被β淀粉样蛋白捕获的锂化合物——乳清酸锂（lithium orotate）。

与碳酸锂（下）相比，使用可避开β淀粉样蛋白捕获的乳清酸锂（上）治疗小鼠，更有效地减少了β淀粉样斑（左）和τ蛋白神经原纤维缠结（右）。（图/Yankner Lab）

在最后一组小鼠实验中，研究人员通过在患有阿尔茨海默病小鼠的饮用水中添加乳清酸锂，不仅逆转了损伤，记忆功能也得到了恢复，哪怕是在晚期的老年模型小鼠中也同样有效。

而且令人兴奋的是，研究人员发现乳清酸锂可以在千分之一的常规剂量下就起效，并且几乎在整个成年阶段都使用乳清酸锂的小鼠身上，也未发现毒性迹象。

脑中天然存在的锂

值得一提的是，这项新研究首次在未接受过锂治疗的人体脑组织中，直接观测到了天然存在的锂元素。这是首次有人证明，在没有外源性干预的情况下，锂自然存在于脑中，且具有生物学意义。

而更令人振奋的是，研究还发现，在生命早期维持稳定的锂水平，竟然可以预防阿尔茨海默病的发生。

这样的研究结果带来了新的希望：未来，科学家或许可以通过使用锂来全面干预阿尔茨海默病的病理过程，而不仅仅是针对某一个病变靶点（如β淀粉样蛋白或τ蛋白）。

虽然目前尚不能将研究结果直接从小鼠实验推断到人类身上，但这些结果非常鼓舞人心。研究人员认为，测量血液中的锂水平或许能成为未来早期筛查阿尔茨海默病的手段之一。而且，对治疗或预防来说，测试那些不易被β淀粉样蛋白“困住”的锂化合物至关重要。

但研究人员也强调：目前锂尚未被证明在防止人类神经退化方面是安全或有效的，因此公众切勿自行服用锂化合物制剂。不过，他对未来持谨慎乐观态度，认为乳清酸锂或类似化合物有望在不久后进入临床试验，并最终可能改变阿尔茨海默病的治疗进程。

#参考来源：

https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/08/could-lithium-explain-and-treat-alzheimers/

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02255-w

https://www.nature.com/articles/d41586-025-02471-4

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x

#图片来源：

封面图&首图：Yankner Lab