重磅！FDA加速批准MODEYSO用于治疗H3K27M突变型脑瘤

爵士制药于8月6日宣布，美国FDA已加速批准蛋白酶激活剂MODEYSO™(通用名称dordaviprone，前称ONC201)口服胶囊上市，用于治疗携带H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤且在先前治疗后病情出现进展的1岁及以上成人和儿科患者。这是首个治疗这种极其罕见的侵袭性脑肿瘤的靶向药物，基于对患者的总缓解率和缓解持续时间而获批，预计将在未来几周内上市。

关于H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤

根据爵士制药的描述，H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤是一种罕见且高度侵袭性的脑肿瘤，美国每年约有2,000人患此病，其中许多是儿童和青少年。该病的特征是特定的基因突变(H3 K27M)，该突变会破坏表观遗传调控并促进肿瘤生长。患有此类胶质瘤的患者通常预后极差，治疗方案有限，复发后的生存率极低。确诊后中位生存期约为1年，一线治疗后病情进展后中位生存期为5.1个月。

靶向药MODEYSO的作用机制

MODEYSO是线粒体酪蛋白水解蛋白酶P(ClpP)的蛋白酶激活剂，也抑制多巴胺D2受体。携带H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤与H3 K27三甲基化的丧失相关。体外实验中，dordaviprone激活了整合应激反应、诱导凋亡并改变了线粒体代谢，从而在H3 K27M突变弥漫性胶质瘤模型中恢复了组蛋白H3 K27三甲基化。Dordaviprone在H3 K27M突变型弥漫性胶质瘤的细胞实验和体内模型中均显示出抗肿瘤活性。

MODEYSO的疗效和安全性如何？

批准基于五项在美国进行的开放性、非随机临床研究，这些研究评估了MODEYSO在成人和儿科神经胶质瘤患者中的疗效和安全性：ONC006[NCT02525692]、ONC013[NCT03295396]、ONC014[NCT03416530]、ONC016[NCT05392374]和ONC018[NCT03134131]。

参与研究的患者均已接受放射治疗90天，且先前的抗癌疗法具有充分的洗脱期，评估患者体能状况的KPS/LPS评分至少为60，并且皮质类固醇的使用量稳定或减少。此外，综合疗效人群排除了患有弥漫性内源性脑桥胶质瘤、原发性脊髓肿瘤、组织学异常或脑脊液播散的患者。

在给药方面，成人患者每周口服单药MODEYSO 625毫克一次，儿科患者根据体重接受剂量治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效结果指标是按照RANO 2.0标准，通过盲法独立中心评审(BICR)评估的总缓解率(ORR)。其他疗效结果指标包括按照RANO-HGG标准和神经肿瘤低级别胶质瘤疗效评估(RANO-LGG)标准，通过BICR评估的总缓解率、缓解持续时间和达到缓解时间。

在由50名可评估的成人和儿科患者组成的综合疗效人群中，MODEYSO的总缓解率为22%（95%CI，12%-36%）。此外，中位缓解持续时间(DOR)为10.3个月（95%CI，7.3-15.2个月）；在获得缓解的11名患者中，分别有73%和27%的患者缓解持续至少6个月和12个月。

在缓解者中，中位缓解时间为3.6个月（范围：1.6-15.6）。

根据BICR评估的RANO 2.0标准，综合缓解评估结果显示另有1例缓解者，该评估考虑了皮质类固醇使用情况和体能状态。根据BICR评估的RANO-HGG标准（n=50），总缓解率为20%（95%CI:10-34），其中1例完全缓解，9例部分缓解。根据BICR评估的RANO-LGG标准（n=50），总缓解率为20%（95%CI:10-34），其中5例部分缓解，5例轻微缓解。

在安全性方面，试验中最常见的（≥20%）不良反应是疲劳、头痛、呕吐、恶心和肌肉骨骼疼痛；最常见的（≥2%）3级或4级实验室异常是淋巴细胞减少、钙降低和丙氨酸氨基转移酶升高。MODEYSO的处方信息包括对过敏症、QTc间期延长和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。

批准MODEYSO的意义

值得强调的是，此次批准的意义非凡：在MODEYSO获得批准之前，患者面临的疾病尚无针对性的治疗方案。虽然这种疗法并非治愈方法，但部分患者观察到的持久疗效可能意味着显著延长生命并改善生活质量。与传统的静脉化疗相比，每周一次的口服给药也更加便捷。

参考来源：‘Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Approval of Modeyso™ (dordaviprone) as the First and Only Treatment for Recurrent H3 K27M-mutant Diffuse Midline Glioma’，新闻稿。Jazz Pharmaceuticals plc；2025年8月6日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。