抢滩MASH药物下一站

文 | 氨基观察

MASH市场继续大爆发。

Madrigal的MASH新药Rezdiffra从去年上市以来，季度销售额一路高涨，上市满一年销售额达3.17亿美元，其中，今年一季度销售额则高达1.37亿美元。

这是市场对于MASH“第一人”的回报。当然，尽管Rezdiffra仅开发了5%的目标市场，空间依然巨大，但更激烈的竞争早已在酝酿之中。

除了与Rezdiffra同靶点的THRβ激动剂，还有GLP-1、FGF21、PPAR等靶点激动剂正在加速中后期临床，意图在MASH这个蓝海中分一杯羹。就在不久前，GSK以20亿美元买下了FGF21激动剂Efimosfermin alfa，后者目前已进入3期临床。

面对这种情况，意图打造一个MASH帝国的Madrigal，显然不能坐以待毙。

7月30日，Madrigal发布公告，以以1.2 亿美元的预付款、最高可达20亿美元的总交易额，与石药集团达成授权合作，获得其口服GLP-1小分子激动剂SYH2086的中国以外全球权益。

Madrigal引进SYH2086目的在于，与Rezdiffra进行联用，通过抗纤维化+减重来优化MASH 治疗。

这笔交易也释放出一个信号，那就是MASH的下一个阶段，将不再是单一靶点的较量，而是围绕THR-β、GLP-1、FGF21等多靶点、多机制的协同战。这场技术军备赛，正在不断升温。

超预期的“第一人”

自1980年MASH（原NASH）被提出以来，全球药企累计投入超千亿美元，超百款药物折戟。

MASH研发黑洞的称号并不是说说而已。而Madrigal成为了第一个吃螃蟹的人。2024年3月1日，Rezdiffra正式获得FDA批准，成为首款获批用于治疗MASH伴纤维化的口服小分子药物。

从撕开一道口子，到让市场看到MASH赛道的爆发力，Madrigal只用了几个月的时间，远超市场预期。

如下图所示，自商业化以来，Rezdiffra销售额持续攀升：2024年二季度为1460万美元，三季度达到6220万美元，四季度突破1亿美元，今年一季度更是达到1.37亿美元。

上市满一年，Rezdiffra销售额达到3.17亿美元。这样的成绩，超出市场预期。

而Rezdiffra之所以放量迅速，除了“首药效应”，还离不开以下几个关键因素：

首先是疗效，这款THR-β受体选择性激动剂，在一项针对F1B-F4全阶段MASH纤维化患者的3期MAESTRO-NASH研究中展现出明确临床获益。

与安慰剂相比，80mg组和100mg组25.9%的患者和29.9%的患者实现了MASH消退且纤维化没有恶化。

其次，作为小分子药物，每日一次的口服剂型带来了依从性优势。

最大的推动则是Madrigal的商业化举措。在美国获得了80%的商业保险覆盖，且95%的支付可以接受无创检测而并不要求穿刺活检诊断，这对于提高患者依从性帮助极大。

而这可能还只是开始。根据公司财报，使用Rezdiffra的患者人数不断攀升，2025年一季度超过1.7万例，相比于31.5万例目标人群，渗透率仅5%，意味着潜在增长空间巨大。

此外，处方医生的渗透率也一路高升。公司CEO Bill Sibold此前直言，自己职业生涯中从来没看到过一个新药上市如此受到专家的重视。Bill Sibold曾在赛诺菲工作了12年，其中6年主要负责Dupixent的销售。

与此同时，Rezdiffra也在积极拓展适应症。从目前的数据来看，Rezdiffra对F4阶段的MASH肝硬化患者同样具有治疗潜力。结合Rezdiffra的先发优势，一旦适应症拓展成功，商业化表现将进一步超预期。

当然，尽管Rezdiffra势头正猛，但考虑到未来激烈的市场竞争，尤其GLP-1等对手的虎视眈眈，Madrigal也在加紧布局，尤其是联合疗法。

强敌变队友

MASH正在从GLP-1“受害者”变成“受益者”。

此前，由于替尔泊肽等GLP-1在MASH临床中展现出过分优秀的数据，导致市场担心，大部分MASH玩家，可能都要活在GLP-1的阴影之下。

替尔泊肽的2期临床数据非常突出，甚至在肝纤维化改善患者比例上优于Rezdiffra。去年11月，司美格鲁肽治疗MASH的三期临床ESSENCE研究的初步结果，让市场松了一口气。

更重要的是，Madrigal指出，在真实世界使用中，已有不少患者联合使用Rezdiffra和GLP-1。

Madrigal在此前财报电话会议上表示，这个庞大而未被充分渗透的市场中，显然有多种机制来治疗这种具有挑战性的疾病。我们期待联合治疗成为治疗范式的一部分。

也正在这一背景之下，其于7月底宣布与石药集团达成授权合作，引入其口服GLP-1小分子激动剂SYH2086，并明确目标是将其与Rezdiffra联用，打造“双口服”的长期治疗方案。

尽管SYH2086还处于早期，但Madrigal认为其“展现出优异的体外激动活性，以及体内降糖和减重效果，在多种动物模型中，在广泛的剂量范围内具有线性药代动力学特征，且未观察到显著的安全风险。”

公司首席医疗官David Soergel 医学博士也给出了开发Rezdiffra与口服GLP-1联合疗法的临床理由，即希望通过每日一次口服药丸，平衡GLP-1带来的减重效果、与Rezdiffra的抗纤维化+降脂作用，以优化MASH治疗的疗效和耐受性。

考虑到Rezdiffra与GLP-1的联合接受度高，有利于进一步扩大现有的治疗人群。

而在Madrigal看来，SYH2086虽尚处在临床早期，但在动物体内显示出较好的减重效果以及口服吸收性能。这也是Madrigal看中的：双口服药物的组合，打造“疗效更佳、依从性更强”的新方案。

尽管小分子GLP-1开发难度系数极高，包括辉瑞等大药企也曾多次折戟，但为了患者依从性，Madrigal还是决定押注这一彩票。毕竟，其曾公开指出GLP-1不如Rezdiffra之处，比如耐受性差、给药方式不友好等等。

考虑到MASH药物的治疗，需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量，涉及到的代谢通路复杂，其最终治疗方案可能需要联合多个药物进行治疗。

就未来而言，联合疗法的构建，将会是应对激烈竞争的一种方式。这也与Madrigal在电话会上的期待一致，希望联合治疗成为治疗范式的一部分。

更加激烈的角逐

Rezdiffra获批上市，开启MASH元年，也正式拉开了这一百亿美金市场的激烈角逐。

在治疗药物方面，诸多药企还在不断探索。除了THR-β与GLP-1，FGF21也成为全球MASH治疗中最受关注的新机制。

Akero的Efruxifermin是一款Fc-FGF21融合蛋白，在F4期肝硬化患者中表现亮眼。2b期研究数据显示，39%（46/134）实现了肝硬化逆转，且MASH无恶化。有趣的是，Efruxifermin的肝硬化逆转效果预期收益与GLP-1治疗无关：在基线未服用GLP-1的97名患者亚组中，45%的患者肝硬化得到逆转（安慰剂组为17%）。

如此超预期的临床结果，使Efruxifermin有望填补Rezdiffra在F4期MASH肝硬化患者治疗中的空白。

也正是对MASH市场及这个靶点的看重，今年5月，GSK以最高20亿美元收购Boston Pharmaceuticals的Efimosfermin alfa，这是一款具有调脂、抗炎、逆转纤维化多重作用的FGF21类似物，即将进入3期临床。

尽管此前的临床结果显示Efimosfermin alfa的MASH缓解率不如Efruxifermin，但是经过工程化改造的Efimosfermin alfa，其半衰期可以延长到21天，可实现每月给药1次。

显然，Rezdiffra虽率先上市，但药企对MASH的机制仍在探索，治疗药物机制较多，必然会产生更多的变数。

在这个过程中，中国企业也在深度参与其中，包括中国生物制药、歌礼制药、正大天晴、东阳光药、歌礼制药、康哲药业等药企，均在MASH领域投入了极大的资源。

仅针对FGF12这个靶点，就有10余家企业布局，其中正大天晴的TQA2225、华东医药的DR10624等产品均已进入中后期临床阶段。也有企业已不满足于这一单靶点的探索。

去年11月，Apollo与东阳光药达成接近10亿美元的BD合作，以开发FGF21/GLP-1双靶点融合蛋白HEC88473，用于减肥和MASH。

正大天晴的lanifibranor则是国内第一个进入临床3期的MASH口服药物。该药物以PPAR为靶点，在体内实现抗纤维化和抗炎症双通路调节。此前，FDA已授予lanifibranor用于MASH的突破性疗法认证和快速通道资格。

回看过去几年，MASH治疗从无药可用到首药破冰，再到如今的新机制、联用博弈，药企全方位出击、加速推进。而对所有入局者来说，都会面临疗效、患者依从性以及商业化的多方考验。

MASH这盘大棋，才刚刚落子。