杀不死的癌细胞为何总能卷土重来?

据世界卫生组织最新数据，2022 年全球新发肝癌病例达 86 万例，死亡人数 78 万例；在中国，肝癌常年位居癌症死因第二位，患者五年生存率仅 14%。对于早期不可手术切除的肝癌患者，热消融治疗是常用手段 —— 通过探针将肿瘤局部升温至 60-100℃，直接 “烤死” 癌细胞。然而，约 40% 的患者会在术后随访中发现肿瘤复发，癌细胞仿佛穿了 “防火服”，在消融边缘的 “亚致死高温区” 死灰复燃。这背后的奥秘究竟是什么？

近日，加利福尼亚大学等机构的科学家在

Hepatology

为找到热消融后复发的关键因素，研究团队收集了 58 份未接受过抗癌治疗的早期肝癌穿刺标本，其中 32 例对热消融治疗反应良好（应答者，2 年内无进展），23 例出现复发（非应答者，2 年内进展）。通过无偏蛋白质组学分析（采用 MSFragger 软件进行蛋白鉴定），他们在非应答者标本中发现了一个 “异常信号”——Gal-1 蛋白表达显著升高！

免疫组化染色进一步证实：非应答者肿瘤组织中 Gal-1 阳性细胞数量是应答者的数倍，而健康肝组织中 Gal-1 几乎低表达。这一发现暗示，Gal-1 可能与肝癌细胞抵抗热消融有关。

Gal-1 为癌细胞 “供能续命”

为验证 Gal-1 的作用，研究团队在体外模拟热消融边缘的“亚致死高温环境”——将肝癌细胞（SNU449、SNU423 等）置于 47℃水浴中 25 分钟（15 分钟平衡，10 分钟处理）。结果显示：Gal-1高表达的 SNU449 细胞死亡率显著低于 Gal-1 低表达的 SNU423 细胞，前者在高温下仍能快速增殖。

进一步研究发现，Gal-1 的“护癌” 能力与其调控的 “能量供给链”密切相关：

●拆解 “糖仓库”：Gal-1 会与细胞膜上的 GM1 神经节苷脂结合，同时招募 β- 半乳糖苷酶（β-gal），像 “分子剪刀” 一样将 GM1 水解为半乳糖；

●激活能量代谢：半乳糖通过 Leloir 途径转化为葡萄糖 - 6 - 磷酸，源源不断送入糖酵解途径，最终经三羧酸循环（TCA cycle）产生大量 ATP。用 U-¹³C₆标记半乳糖追踪发现，Gal-1 高表达细胞中，糖酵解中间产物（如 3 - 磷酸甘油酸）和 TCA 循环代谢物（如柠檬酸）的同位素富集度显著更高。

更关键的是，这一过程依赖 “分子桥梁”——Gal-1 与 P - 糖蛋白的 N 端（N-P-gp）形成复合物，并受 O-糖基化（O-GlcNAcylation）调控。高温下，O-糖基化水平下降，反而促进复合物形成，加速半乳糖生成。

先锁 “糖保镖”，再烧癌细胞

既然 Gal-1 是癌细胞的 “能量开关”，能否通过抑制它增强热消融效果？研究团队进行了体内外实验：

细胞实验：用 Gal-1 抑制剂 OTX008（50μM）处理 SNU449 细胞后，47℃高温下的细胞死亡率从 20% 升至 60%，糖酵解活性（ECAR）和 ATP 生成量下降约 50%；

小鼠模型：对移植了 SNU449 肿瘤的 5 周龄裸鼠，先注射 OTX008（5mg/kg），再进行热消融。结果显示，联合治疗组肿瘤体积仅为单独热消融组的 1/2，且肿瘤内半乳糖代谢物（如半乳糖 - 1 - 磷酸）和 ATP 水平显著降低。

更重要的是，OTX008 的安全性已在前期临床试验中得到验证 —— 晚期结直肠癌患者每日皮下注射 65mg 无严重毒副作用，为临床转化奠定基础。

图：通过裸鼠肝癌原位移植模型，直接验证了“Gal-1 抑制剂（OTX008）联合热消融”的治疗效果

Gal-1 或成多种癌症的 “通用靶点”

研究还指出，Gal-1 的 “护癌” 作用并非肝癌独有。在胰腺癌、肺癌等癌症中，Gal-1 同样通过调控代谢或免疫逃逸促进进展。这意味着，抑制 Gal-1 可能增强多种癌症的热消融、放疗或免疫治疗效果。

例如，Gal-1 会上调 PD-1/PD-L1 通路导致免疫治疗耐药，联合 Gal-1 抑制剂或能 “解锁” 免疫疗法的潜力。

小结

这项研究首次揭示：肝癌热消融后复发的关键，在于 Gal-1 介导的 “糖代谢后门”—— 通过拆解 GM1 产生半乳糖，为癌细胞在亚致死高温下供能。联合 Gal-1 抑制剂 OTX008，有望将热消融复发率从 40% 进一步降低。

未来，临床医生或许只需在热消融前加一步 “Gal-1 抑制剂静滴”，就能让癌细胞失去 “能量护盾”。从单纯 “物理杀伤” 到 “代谢断供”，这场与肝癌的博弈，正迎来更精准的破局之道。

参考资料：

[1]Nguyen,Tu，Shin, Yonghwan，Ruppa, Aravinth, et al. Galectin-1 modulates glycolysis through a GM1-galactose–dependent pathway to promote hyperthermia resistance in HCC, Hepatology (2025). DOI:10.1097/HEP.0000000000001391.

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。