Adv Sci丨索拉非尼调控TRIM21-ID1泛素化轴促进铜死亡抗食管鳞癌新策略

DNA 结合抑制剂 1 （ ID1 ）是碱性螺旋 - 环 - 螺旋（ bHLH ）蛋白家族的关键成员，作为重要的转录调节因子参与 ESCC 发生发展。 ID1 缺乏 DNA 结合域，通过与其 它 bHLH 蛋白（如 TCF12 ）形成异源二聚体，抑制与之相互作用的 b HLH 蛋白的 DNA 结合和转录激活能力调控基因表达。因此，阐明 ID1 在 ESCC 中的 上下游 调控机制，对开发抑制肿瘤进展和克服耐药性新疗法至关重要。

近日 ， 河北医科大学第四医院单保恩教授 /赵连梅研究员团队 在期刊 Advanced Science 发表 研究成果，题为

TRIM21-mediated K11-linked ubiquitination of ID1 suppresses tumorigenesis and promotes

cuproptosis

in esophageal squamous cell carcinoma

研究亮点与机制解析：

1 、 发现关键 E3 连接酶： 研究团队通过免疫沉淀（ IP ）联合质谱（ MS ）分析，成功筛选并鉴定出 ID1 的关键 E3 泛素连接酶 TRIM21 。泛素化实验证实， TRIM21 介导 ID1 的第 91 位 赖氨酸 91 （ K91 ）发生 K11 连接型泛素化修饰。进一步实验明确了 TRIM21 与 ID1 的直接相互作用，并揭示 ID1 的 bHLH 结构域和 TRIM21 的 B30.2/SPRY 结构域是二者结合的关键。

2 、 TRIM21-ID1 轴抑制肿瘤： 体内外实验一致表明，过表达野生型 TRIM21 显著抑制 ESCC 细胞生长，而敲低 TRIM21 则促进细胞生长，且 TRIM21 的这种肿瘤抑制作用依赖于 对 ID1 的泛素化调控 。

3 、 破坏 ID1-TCF12 互作，释放 TCF12 ： 通过 STRING 数据库预测及 IP 实验验证，研究团队发现 TRIM21 过表达能特异性破坏 ID1 与 bHLH 转录因子 TCF12 的相互作用。分子对接（ ZDOCK ）分析进一步揭示， ID1 的 Lys91 与 TCF12 的 Glu577 形成关键氢键，这为 TRIM21 介导的 K91 泛素化如何影响 ID1-TCF12 复合物提供了结构基础。

4 、 激活 SLC31A1 转录，诱导铜死亡： 已知 ID1 可通过与 TCF12 结合，抑制 TCF12 对铜转运体 SLC31A1 的转录激活。 本研究通过 qRT -PCR 、染色质免疫沉淀（ ChIP ）和双荧光素酶报告基因实验证实， TRIM21 通过泛素化 修饰 ID1 ，释放 复合物中的 TCF12 ，从而显著增强 TCF12 在 SLC31A1 启动子上的转录活性，促进铜离子跨膜转运 蛋白 SLC31A1 的 表达。 并且恢复实验表明， 敲低 TRIM21 显著降低了 ESCC 细胞的铜摄取能力。这些结果首次揭示 TRIM21 在 ESCC 铜离子代谢和细胞死亡调控 的 核心作用。

5 、 老药新用： 索拉非尼激活抗肿瘤轴： 为寻找能增强 TRIM21 表达的药物，研究团队利用荧光素酶报告基因系统对 2408 种 FDA 批准药物进行筛选，发现索拉非尼（ Sorafenib ）能以剂量依赖方式显著提高 TRIM21 表达 水平。体内外实验证明，索拉非尼通过依赖 TRIM21 方式有效抑制 ESCC 细胞增殖。此外， 实验进一步证实 索拉非尼处理还能提高细胞内铜离子水平，激活铜死亡相关基因表达， 揭示 其抗 ESCC 作用新机制。

河北医科大学第四医院单保恩教授 、 赵连梅研究员为本文共同通讯作者。河北医科 大学第四医院李磊副研究员、王雨晴硕士和中国医学科学院肿瘤医院田若曦硕士 为论文共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502501

制版人：十一

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