Adv Sci丨陶莎莎/杨友静团队揭示STAT6激活可抑制线粒体自噬，引发线粒体功能障碍和铁死亡加重肺纤维化

肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）是一种致命性肺部纤维化疾病，其特征是肺组织 损伤异常修复 逐渐形成不可逆的瘢痕组织，最终导致呼吸衰竭【1–3】。 近年来肺纤维化 的患病率和发病率显著上升，给社会和经济带来重大挑战【4–6】。尽管尼达尼布和吡非尼酮两种抗纤维化药物已获临床批准，但这些治疗手段仅能延缓肺功能下降趋势，却无法阻止纤维化进程【7,8】。因此，阐明PF的分子机制对于开发新型治疗策略、改善患者预后和生存率具有重要意义。

近日，重庆大学附属中心医院/重庆市急救医疗中心 ， 急诊医重庆市重点实验室陶莎莎/杨友静团队在Advanced Science在线发表题为STAT6 Activation Exacerbates Ferroptosis in Airway Epithelium by Inhibiting PRKN-Mediated Mitophagy in Pulmonary Fibrosis的研究论文。该论文描绘了一条STAT6–PRKN–线粒体自噬–铁死亡的负向调控轴，揭示STAT6激活通过抑制气道上皮细胞中PRKN介导的线粒体自噬，引发线粒体功能障碍和铁死亡，从而加重PF。同时锁定临床药物Rifabutin可靶向打断这一轴心，为肺纤维化提供了药物新应用的潜在方案。

研究团队 首先构建 小鼠肺纤维化模型 并 结合多组学锁定关键节点，揭示纤维化灶内气道上皮 细胞 铁死亡 相关 通路显著上调，STAT6信号 通路活化 ，线粒体自噬（mitophagy）相关基因（PRKN/Parkin、PINK1 等 ） 上调 。利用 转基因 小鼠发现敲除STAT6后，小鼠 肺纤维化 显著缓解，铁死亡及胶原沉积显著减轻 ，线粒体自噬相关蛋白水平进一步增加 ，线粒体自噬增强。机制研究表明STAT6直接结合PRKN启动子 （ –990~–976 bp ） ，抑制其转录，表明STAT6是线粒体自噬的 “brake” 。研究团队发现 上调小鼠气道上皮细胞 STAT6 表达后 ，小鼠 肺纤维化 显著加剧 。进一步 在野生型与STAT6基因敲除小鼠中 抑制 气道上皮细胞PRKN后 ， 纤维化 均显著加剧 ，证实 STAT6基于 PRKN 调控气道上皮细胞线粒体自噬及铁死亡 。基于 前述证实的肺纤维化 潜在干预靶点 STAT6 ，研究团队 通过 DeepScreening深度学习模型锁定Rifabutin（ FDA批准药物 ）为高亲和力STAT6抑制剂 ， 并在细胞水平及动物水平验证其上调线粒体自噬，抑制铁死亡缓解肺纤维化的效应。该研究不仅揭示了肺纤维化中STAT6-PRKN调控轴的新机制，还提供了可用于药物开发的先导化合物，为改善肺纤维化的临床干预措施提供理论基础。

陶莎莎研究员团队依托 重庆大学附属中心医院、 急诊医学重庆市重点实验室，长期就肺组织损伤修复不同阶段调控机制及干预策略开展系列研究工作，尤其关注核转录因子的表观遗传修饰及不同核转录因子时空互作在肺损伤纤维化中的作用。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501718

制版人：十一

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