Cell Host & Microbe | 车有等揭示造血干细胞移植通过免疫重建重塑皮肤微生物组稳态

皮肤是人体最大的免疫器官，其表面栖息的微生物群落与宿主免疫系统之间存在复杂的动态平衡，皮肤微生物组的紊乱与多种皮肤疾病相关。免疫失调常会改变皮肤微生物群，增加机会性病原体和真核病毒的定植，从而损害宿主健康。目前，关于免疫系统变化如何系统性地塑造皮肤微生物群的研究仍较为缺乏，主要由于人体免疫状态难以进行实验性干预和动态追踪。而先天性免疫缺陷患者及其接受造血干细胞移植（HSCT）的过程，为研究免疫系统动态变化对皮肤微生物群的影响提供了独特的契机。在众多先天性免疫缺陷（inborn errors of immunity,IEI）中，胞质分裂诱导因子8（Dedicator of cytokinesis 8,DOCK8）缺陷是一种罕见且具有代表性的疾病。DOCK8缺陷会导致患者易患难治性病毒感染、复发性细菌感染、顽固性皮炎及肿瘤等严重并发症。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是目前治愈该病的关键手段，能够重建患者的免疫功能，逆转感染和炎症，并降低肿瘤发生风险。因此，DOCK8缺陷患者及其HSCT治疗过程为研究免疫缺陷及免疫重建对皮肤微生物组动态调控提供了独特的人体模型。这将有助于深入理解免疫系统与皮肤微生物组之间的相互作用，并对改善患者预后与促进皮肤健康具有重要意义。

2025年7月28日，美国国立卫生研究院Heidi H. Kong团队在Cell Host & Microbe发表文章Restoration of the human skin microbiome following immune recovery after hematopoietic stem cell transplantation，通过高分辨率多组学分析，系统性揭示了免疫缺陷及HSCT后免疫重建对皮肤微生物组的重塑机制。

本研究共纳入24例DOCK8缺陷患者，分别于HSCT前及移植后1、2、3、6、12、24个月系统采集8个皮肤微环境的样本，涵盖了有无移植后免疫抑制治疗的不同阶段。通过对590份样本进行宏基因组测序及534份样本进行16S rRNA测序，结合供体及健康对照组，系统分析了患者皮肤细菌、真菌和病毒群落的组成及动态变化。研究还通过多维度动态监测，结合免疫细胞计数、免疫球蛋白水平及皮炎严重度评分（SCORAD），对皮肤微生物组与临床免疫和皮肤状况的相关性进行了系统分析。

本研究关键发现包括：

1. 免疫缺陷导致皮肤微生物群落失衡：在HSCT前，DOCK8缺陷患者皮肤中真核病毒的相对丰度高达67.6%，而健康对照组仅为0.04%。患者皮肤病毒群落的多样性显著增加，宏基因组测序成功组装获得了388种人乳头瘤病毒（HPV）和14种多瘤病毒（Polyomavirus）等多种病毒基因组，并鉴定出28种潜在新型HPV类型。值得注意的是，除alpha属HPV检出率相对较低（15.2%）外，beta（83.0%）、gamma（87.4%）、mu（100%）和nu（100%）属的HPV亚型在DOCK8缺陷患者中几乎被全面覆盖，显示DOCK8缺陷皮肤为HPV的扩增和多样化提供了极为理想的 “天然培养基” 。在病毒群落构成上，80%的DOCK8缺陷患者中，HPV占据了真核病毒的主要比例（>50%），而在部分患者中，则以多瘤病毒或传染性软疣病毒（molluscum contagiosum virus）为优势病毒。这提示免疫缺陷显著促进了多种皮肤致病性及机会致病性病毒的定植和富集。

2. 免疫重建恢复皮肤微生态平衡：HSCT后1-3个月，由于免疫抑制，患者皮肤的病毒负荷一度上升至移植前的17.6倍；但随着免疫抑制剂逐渐减量，移植6个月后多个皮肤部位的病毒载量显著下降。至HSCT后12-24个月，皮肤各部位真核病毒的相对丰度显著下降，从79.7%降至4.9%；HPV的多样性亦明显降低，且致癌性高危型HPV16在移植后24个月实现了完全清除。免疫系统的重建不仅有效清除了HSCT前扩增的病毒载量，也限制了新真核病毒的获得。同时，皮肤细菌和真菌的数量逐步增加，使皮肤微生物组逐渐恢复至健康个体常见的组成状态，反映了免疫恢复对皮肤微生态平衡的积极重塑作用。

3. 病原菌减少伴随皮炎改善与免疫功能恢复：HSCT后，不仅皮肤病毒负荷得到了有效控制，主要致病菌也显著减少。其中，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）丰度由HSCT前的中位数19.3%显著下降，HSCT后降低了34.4倍，伴随皮炎症状的明显改善。与此同时，皮肤共生菌如痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）相对丰度增加，提示重建后的免疫系统不仅有效抑制了病原体，还促进了皮肤疾病的恢复和健康状态的重建。外周免疫细胞水平的逐步恢复进一步支持了这一转变过程。

4. 皮肤微生物组的个体化重塑与新稳态维持：HSCT后12个月，受者皮肤微生物组虽表现出一定的个体化及部位特异性特征，但在随后的1年追踪中整体趋于稳定。有趣的是，部分共生菌如痤疮丙酸杆菌，能够在菌株水平（strain level）上于HSCT前后持续存在，提示某些受者预先存在的菌群具有较强的定植能力。与供体相比，受者的微生物组并未出现明显的趋同，这一现象可能与供受体间的年龄差异、原有微生物组的持续存在以及其他环境或宿主相关因素有关。上述结果表明，HSCT后皮肤微生物组的重塑在追踪期内更倾向于形成受体自身独特且稳定的新稳态，尚未表现出明显向供体微生物组趋同的趋势。

本研究系统阐明了HSCT通过免疫重建实现皮肤微生态的重塑，从而在一定程度上控制或减缓了皮肤疾病的发生与发展。这些发现深化了对免疫与微生物互作机制的理解，并为免疫缺陷患者的皮肤健康管理提供了新的理论依据和实践指导。

本研究由美国国家关节炎、肌肉骨骼及皮肤疾病研究所（NIAMS）皮肤病学部Heidi H. Kong团队主导，You Che博士为论文第一作者，合作者包括美国国立卫生研究院人类基因组研究所（NHGRI）的Julie Segre等人。车有博士团队的倪灿同学在本内容准备过程中所提供了帮助。

招聘：车有博士于2024年12月加入香港大学-巴斯德研究中心（HKU - Pasteur Research Pole），担任研究助理教授，个人主页见（https://www.hkupasteur.hku.hk/che-lab）。Dr. Che曾于美国国立卫生研究院（NIH）进行博士后研究，主要运用高通量测序、单细胞测序和空间转录组学等技术，研究人类微生物组与免疫系统的相互作用，课题组同时聚焦于抗生素耐药性及病原微生物等相关领域。至今，Dr. Che已在Cell Host & Microbe、PNAS、Microbiome等国际知名期刊发表多篇学术论文。课题组欢迎在不同人群队列中开展皮肤和肠道微生物组研究的合作。如果您对微生物组在人类健康中的作用或相关领域感兴趣，欢迎与我们联系。同时，课题组也欢迎对微生物组、生物信息学、合成生物学等相关领域感兴趣的博士后、博士/硕士研究生及研究助理主动联系，探讨合作或加入团队的可能性。有意者请投递个人简历等材料。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

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https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.07.002

制版人： 十一

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