《Nature》肠道里的“食欲遥控器”：美国杜克大学WinstonW. Liu团队发现特定菌群如何调节大脑进食

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肠道微生物在结肠中最丰富，在很大程度上能调节进食行为，其调节途径可能包括神经调节剂、免疫信号以及迷走神经通路。然而，宿主通过何种直接神经回路解读微生物感觉信息以调整自身进食行为，目前仍不明确。

2025年7月23日，美国杜克大学肠脑神经生物学实验室的WinstonW. Liu及其团队在Nature 上发表题为《A gut sense for a microbial pattern regulates feeding》的论文，结果表明，在肽YY（PYY）标记的结肠神经足细胞中，普遍存在的微生物模式鞭毛蛋白刺激Toll样受体5（TLR 5）。与对照组相比，缺乏TLR 5的小鼠吃得更多，体重增加更多。作者发现鞭毛蛋白刺激结肠腔的神经足细胞，通过肠-脑感觉神经回路减少进食。此外，鞭毛蛋白减少进食不依赖于免疫反应，这种感觉使宿主能够调整其行为，以响应其驻留微生物的分子模式。作者把这种在生物群和大脑交界处的感觉称为“神经生物感觉”。

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PYY 细胞中 TLR5 的表达与功能

研究通过 RNA 测序和原位杂交发现，结肠中 PYY 标记的神经足细胞特异性富集 TLR5 基因，且远端结肠中 PYY 细胞与 TLR5 的共定位比例（57.5±5.3%）显著高于回肠（24.1±2.9%），而小肠和大脑中的 PYY 细胞不表达 TLR5。为探究其功能，研究构建了 PYY 细胞特异性敲除 TLR5 的小鼠（Pyycre;Tlr5fl/fl）。与对照组相比，这些小鼠无代谢紊乱（如血糖、脂肪垫重量正常）或炎症（如结肠长度、细胞因子水平无异常），但进食量增加、体重显著上升，且雌性小鼠进食时长延长，雄性和雌性小鼠的每餐食量均增加，表明 TLR5 在 PYY 细胞中独立于免疫信号，专门调节进食行为。

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PYY细胞通过TLR5感知鞭毛蛋白并释放PYY

鞭毛蛋白是细菌鞭毛的结构成分，是 TLR5 的已知配体。研究发现，进食状态下小鼠粪便中鞭毛蛋白水平显著高于禁食状态，且与 PYY 细胞中 TLR5 表达无关。钙成像实验显示，26% 的 PYY 细胞对鞭毛蛋白有反应，而对 TLR4 配体 LPS 无反应，对 TLR3 配体 poly (I:C) 的反应不受 TLR5 抑制剂影响，但对鞭毛蛋白的反应被显著抑制，证明 PYY 细胞通过 TLR5 感知鞭毛蛋白。此外，鞭毛蛋白刺激会促进结肠隐窝释放 PYY，而 Pyycre;Tlr5fl/fl 小鼠的这种释放被阻断，说明 TLR5 介导的 PYY 释放是信号传递的关键步骤。

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PYY 细胞与迷走神经的直接连接

转录组分析显示，PYY 细胞富集突触信号相关基因（如 Cplx2、Syn1），约 21.7% 的 PYY 细胞与 PGP9.5 标记的外周神经接触。通过光遗传学实验，在表达 channelrhodopsin-2（ChR2）的 PYY 细胞中，结肠腔内 473nm 光刺激可快速激活颈迷走神经，而 532nm 光无此作用，证明 PYY 细胞与迷走神经存在直接功能连接。进一步实验显示，迷走神经本身不表达 TLR5，也不能直接感知鞭毛蛋白，而是依赖 PYY 细胞传递信号：当用 halorhodopsin 抑制 PYY 细胞活性时，鞭毛蛋白诱导的迷走神经放电被消除，证实 PYY 细胞是鞭毛蛋白信号传递的必需中介。

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鞭毛蛋白通过PYY - 迷走神经回路调节进食

研究通过灌肠实验验证功能：野生型小鼠接受鞭毛蛋白灌肠后，20 分钟内进食量显著减少，而 Pyycre;Tlr5fl/fl 小鼠无此反应；TLR5 抑制剂或 Y2R 抑制剂（BIIE-0246）可阻断鞭毛蛋白的抑食作用，证明该过程依赖 TLR5 和 Y2R。高分辨率行为分析（Crunch Master 系统）显示，鞭毛蛋白灌肠会延迟首次进食时间、减少总食量，但不影响进食频率，说明其实时调节进食启动。此外，无菌小鼠中鞭毛蛋白仍能减少进食，表明该机制不依赖肠道菌群，仅通过直接感知鞭毛蛋白即可实现。

总结

本文聚焦宿主如何通过感知肠道微生物信号调节进食行为，提出 “神经生物感觉”（neurobiotic sense）这一概念：宿主通过肠道 - 大脑感觉神经回路感知肠道微生物的分子模式（如鞭毛蛋白），实时调节行为。研究发现，小鼠结肠中表达肽 YY（PYY）的神经足细胞（neuropod cells）通过 Toll 样受体 5（TLR5）识别微生物普遍存在的鞭毛蛋白，释放 PYY 作用于迷走神经结状神经元的 NPY2R 受体，从而抑制进食。敲除这些细胞中的 TLR5 会导致小鼠进食量增加、体重上升，且该过程不依赖免疫反应、代谢变化或肠道菌群本身。

本研究揭示了肠道微生物模式（鞭毛蛋白）→ PYY 神经足细胞（TLR5）→ PYY 释放→迷走神经（NPY2R）→ 进食调节的完整回路，定义为 “神经生物感觉”。这一发现拓展了对肠道 - 大脑轴的理解，提示微生物分子模式可作为调节进食的潜在靶点。未来需探究不同鞭毛蛋白变体的作用，以及实时调控微生物群对该回路的影响。

研究展望

1、本研究中使用的是鼠伤寒沙门氏菌的一种鞭毛蛋白，而细菌的致病性或共生性可能取决于其表达的特定鞭毛蛋白变体，因此其他分子变体的鞭毛蛋白所产生的效应有待进一步研究。

2、未来研究应借助实时调控微生物种群的技术，以独立于外源性诱导的方式，探究鞭毛蛋白波动带来的影响，从而更深入理解这一肠道-大脑感觉神经回路的动态调节机制。

3、尽管已明确存在感知鞭毛蛋白的独特神经上皮回路，但对于同时响应营养物质（如脂类）和鞭毛蛋白的神经元的功能，仍需后续研究进一步阐明，以完善对肠道微生物模式与营养信号整合调控进食行为的认知。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09301-7