Nature | 与无序共舞：AI如何教会蛋白质跳一支“柔性之舞”

在传统的分子生物学世界里，结构等同于秩序。螺旋、折叠、β-片层……科学家们用这些图案描绘生命的精密机器。但在这张精心绘制的图纸之外，还有另一类分子，在不被束缚的轨迹中舞动——它们就是内在无序蛋白（IDPs）。它们像细胞中的云雾，自由而不定，却又承担着至关重要的生命功能。

过去几十年，科学家试图用结构去约束无序，屡屡受挫。而如今，一种新的思维方式正在崛起：我们不再强迫它们停下舞步，而是亲自踏入舞池，学会与它们共舞。

2025年7月30日，来自华盛顿大学蛋白质设计研究所David Baker和吴可嘉（共同一作为刘彩璇和吴可嘉）在Nature上发表了文章Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins，利用AI扩散模型RFdiffusion，首次成功设计出能高亲和力结合无序蛋白的全新蛋白质“舞伴”——这些“舞伴”不预设节奏，不拘泥形态，却能精准贴合对方的动作轨迹，完成一次次优雅而复杂的分子共舞。

“我们不再告诉蛋白质‘你应该长什么样’，而是给予它空间，让它与目标共同生长、共同适应。”

——刘彩璇博士 第一作者

从混沌中谱出旋律：一场序列驱动的创作实验

传统的蛋白结合物设计需要已知结构、已知折叠、已知接口。而此次研究则完全反其道而行之。研究者们只提供了目标蛋白的氨基酸序列，然后让AI模型在“噪声”中一步步“去噪”，自由探索目标与结合物可能共同达成的稳定形态。正如画家在空白画布上勾勒出意象，这一过程在三维空间中展开：目标蛋白和设计的结合蛋白逐渐同时生成、聚合、贴合、锁定——仿佛两支彼此学习舞步的舞者，最终于结构上相遇。

这种方式不仅颠覆了过去对无序蛋白“无法设计”的偏见，更让我们第一次拥有了能在动态中识别动态的分子工具。

靶向“不可靶向者”：从糖尿病到神经退行

在实验中，团队成功设计出能识别多种无序蛋白的结合物，其中包括与2型糖尿病密切相关的胰淀素（Amylin）。令人惊艳的是，这些结合物不仅能阻止其形成病理性淀粉样纤维，还能“拆解”已经形成的纤维结构，并在加上EndoTag标签后，将其精准引导进溶酶体进行降解。

与此同时，针对参与细胞应激反应的G3BP1蛋白，研究人员也设计出能在体内抑制其应激颗粒形成的结合物，为理解与干预神经退行性疾病提供了全新工具。

分子诗学：结构、功能与人工智能的共创

更让人振奋的是，多个设计出的结合物其晶体结构几乎完美吻合于AI预测模型。这不仅验证了方法的科学性，更为未来的理性分子设计树立了信心。

细胞实验进一步表明，这些设计蛋白能在活细胞中准确识别并共定位目标蛋白，显示出良好的生物相容性与功能性。这种特性为未来靶向无序区域的细胞调控、精准药物输送和成像打开了广阔空间。

未来愿景：拥抱无序，掌控柔性生物学

内在无序蛋白曾是蛋白设计界的“禁区”——它们流动、不稳定、不可预测。但这项研究表明：不确定性并非不可控，而是需要一种新的语言去理解与接触。

AI扩散模型、序列输入、诱导契合……这些新方法正让我们第一次具备“与无序共舞”的能力。从糖尿病到癌症，从细胞应激到免疫信号，这些看似模糊的领域，正在被一种全新的设计逻辑重新照亮。

“无序蛋白并不执着于一种形态，却能在遇见生命中的关键伙伴时，以独特方式定格成形。”

——David Baker教授，通讯作者

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09248-9

制版人： 十一

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