天津大学开发工程益生菌结合电子胶囊，实现肠道疾病诊疗一体化

工程菌作为生物传感器在检测肠道疾病标志物等方面具有广阔前景，多种工程菌传感器已在动物模型中成功检测炎症信号、感染等。其中，大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）也已被成功改造用于递送多种生物治疗剂，包括抗菌剂、抗炎药、抗癌药物及能调节代谢微环境的酶。

微生物群的变化与多种疾病相关，研究者越来越关注如何将这些工程化细菌与电子设备结合，以便在临床中实现微生物的读取与控制。

近日，天津大学王汉杰、刘夺、西北农林科技大学动物医学院杜涛峰等人在 Nature Microbiology 期刊上发文，他们将光遗传学改造的大肠杆菌 Nissle 1917、可摄取胶囊内镜和智能手机相结合，建立了双向生物-光电信号处理链，可在用户控制下实现诊断或治疗功能。

在活体猪体内进行的实验证明，该策略能够实现早期诊断和干预肠道炎症。

此前的研究主要将生物发光工程菌封装于胶囊装置内，用于实时监测肠道出血和一氧化氮等炎症疾病信号。

本研究将光电胶囊与口服摄入的工程化细菌相结合。该胶囊集成了：LED 光源——用于激活细菌中的光遗传学回路；光电倍增管及放大器——高灵敏度地捕捉细菌发出的光信号；蓝牙无线发射器——可与智能手机实时配对传输数据。整套系统由三枚纽扣电池供电，封装于 33×14 mm 的光电胶囊内，尺寸略大于标准药用胶囊的最大规格。

团队首先在体外和活猪体内验证了光电胶囊可高效检测微生物发光信号且能稳定转化为光电流信号，即使在模拟肠道食糜干扰下仍保持稳定。

利用合成生物学的模块化优势，团队构建了两种菌株：一种可在膳食代谢产物阿拉伯糖存在时诱导发光；另一种 EcN-NO-Lux 能因炎症导致的一氧化氮、亚硝酸盐或硝酸盐升高而发光。

除监测功能外，本研究的另一核心是通过光电胶囊发射光学信号调控工程菌的体内治疗功能。通过搭载特定 LED 光源的胶囊远程激活工程菌 EcN 的治疗功能。实验表明，在距离 LED 光源 70 mm 处即可测量到蛋白质表达，且数小时内即可检测到。

具体而言，用于诊断时，工程化生物传感 EcN 可检测疾病信号（例如炎症期间硝酸盐、亚硝酸盐或一氧化氮的增加）并诱导生物发光。当光电胶囊穿过肠道时，它会感知到活性细菌发出的光，并通过蓝牙将读数传输给临床医生；用于治疗时，光电胶囊接收临床医生发出的信号以激活 LED 灯。随后，工程化治疗性 EcN 被激活，产生并分泌生物治疗药物（例如抗 TNF 纳米抗体）。

图 | 将口服“智能”益生菌与光电胶囊连接起来，用于疾病诊断和治疗

为了验证该设备在诊断和治疗方面的有效性，团队在由葡聚糖硫酸钠诱导的猪结肠炎模型中进行测试。

团队首先检查了通过光电胶囊监测 EcN-NO-Lux 生物传感器用于结肠炎诊断的能力。该策略在造模后第 3 天即较背景出现轻度炎症但显著升高，后期信号更为明显。其表现与血清 C 反应蛋白和血清淀粉样蛋白 A 等生物标志物相当，但优于常用粪便标志物钙卫蛋白，后者直至第 5 天仍未显著升高。

确认猪形成结肠炎后，每 4 天口服一次电池供电的无线胶囊，其发出绿光以激活口服 EcN-Opto-NbTNF 中治疗性蛋白 Nb-TNF 的分泌。

治疗方面，团队在绿光诱导后检测到肠道内抗 TNF 纳米抗体水平升高，伴随炎症因子 TNF 和 IL-6 水平的相应下降，提示体内回路按预期激活。与未接受绿光诱导的 EcN 组相比，结肠炎有轻度改善迹象。有趣的是，光电子系统自身的发光信号也提示炎症有所减轻。

论文中提到，下一阶段目标是构建“闭环式微生物—光电子信号处理循环”，用于日常健康监管。长远目标希望通过云端大数据存储及人工智能辅助分析，实现监测端多源信号的系统化整合，并在操作端输出多种治疗信号。未来场景将涵盖医护人员、医疗设备终端、基于芯片系统的 AI 原位决策、云端数据库分析等多种参与者。

当然，仍有诸多环节需要优化与改进：进一步压缩光电子胶囊的尺寸与能耗，以突破当前生物传感器仍需外接电缆的供电瓶颈；通过合成生物学改造，以遗传更稳定的方式取代多拷贝质粒，实现高效基因表达；让光电子胶囊具备多次“开—关”循环能力，实现胃肠道多点位监测。

1.Zhang, X., Feng, Z., Li, H. et al. Ingestible optoelectronic capsules enable bidirectional communication with engineered microbes for controllable therapeutic interventions. Nat Microbiol (2025). https://doi.org/10.1038/s41564-025-02057-w

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