Nat Neurosci | 单细胞核转录组揭示运动在阿尔茨海默病小鼠齿状回中的细胞保护反应

撰文 |eternallj

近年来，越来越多研究表明规律运动有助于延缓阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）进展，并改善患者的认知功能。然而，运动在大脑中具体通过何种机制产生保护作用，尤其是其对不同脑细胞群体的影响，至今仍缺乏系统性的认识。传统研究往往停留在整体脑区或信号通路层面，对于复杂的细胞网络重塑过程缺乏足够解析。

近期 ，哈佛医学院和麻省总医院的Christiane D. Wrann研究团队在Nature Neuroscience期刊上发表了文章Protective exercise responses in the dentate gyrus of Alzheimer’s disease mouse model revealed with single-nucleus RNA-sequencing。该研究聚焦阿尔茨海默病小鼠海马齿状回（dentate gyrus, DG）区域，采用单核RNA测序（single-nucleus RNA-sequencing, snRNA-seq）技术，系统描绘了运动干预对多种细胞类型转录状态的影响，为进一步理解运动在AD中的神经保护作用提供了全新视角。

研究以7月龄APP/PS1转基因小鼠为模型，实施为期60天的自愿运动干预，并结合水迷宫等行为学测试评估认知变化。随后对齿状回区域进行snRNA-seq分析，构建高精度的细胞图谱。结果发现，运动显著改善了AD模型小鼠的认知能力，并在多个细胞群体中逆转了AD引发的转录异常。其中，未成熟神经元的反应尤为突出。运动干预显著恢复了多个与突触可塑性和能量代谢相关的基因表达。研究还识别出一种此前未被充分关注的星形胶质细胞亚型（CDH4高表达型），该细胞亚型依附于血管，在AD模型中数量显著下降，而运动能够有效恢复其比例，提示其可能在维持神经血管单元稳定方面发挥重要作用。

此外，少突胶质前体细胞（OPC）在多个关键通路上展现出强烈的转录响应，在所有细胞群中反应最为明显。 小 胶质细胞则在运动干预后呈现出更多偏向疾病相关表型的转录特征，提示其可能参与调节局部炎症状态。为进一步验证研究发现的转化价值，研究团队将小鼠数据与人类阿尔茨海默病患者脑组织的单核转录组数据进行了比对。结果显示，多个关键响应基因在两者之间高度一致，增强了研究结果的临床相关性。

该研究使用单核RNA测序技术在单细胞水平解析运动干预的影响，补足了以往研究在细胞异质性解析方面的不足。在理论层面，该研究提出了一种全新的视角，即运动通过多细胞类型协同响应的方式，在脑组织中实现对阿尔茨海默病病理状态的干预。研究所识别出的细胞类型及其关键通路，为今后发展以运动为基础的干预策略或开发新型治疗靶点提供了明确方向。

研究从细胞层面揭示了运动在阿尔茨海默病中的潜在保护机制，拓展了 医学上 对AD干预手段的理解，也为推动精准预防和个体化治疗提供了坚实基础。这一成果不仅具有理论深度，也具有较强的临床转化潜力，值得在神经退行性疾病领域予以关注。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01971-w

制版人：十一

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