Cell背靠背 | 董欣中等揭示肥大细胞介导的脑-硬脑膜炎症通路

撰文 | 染色体

中枢神经系统（CNS）通过常驻和外周免疫细胞维持免疫监视，但脑卒中（俗称中风）等损伤会打破这一平衡，导致炎症细胞大量浸润，进而加重梗死面积及功能障碍【1】。脑膜在中枢神经系统免疫监视中扮演重要角色，脑膜淋巴系统的发现更是颠覆了大脑免疫豁免的传统认知【2】，然而脑膜免疫细胞在中风中的具体功能及其分子机制仍未明晰。

近日，来自约翰霍普金斯大学医学院神经科学系的 董欣中 与神经外科的 Risheng Xu 共同在 Cell 期刊发表题为 A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis （肥大细胞受体通过硬脑膜-脑轴介导中风后的脑部炎症）的文章。 研究揭示了肥大细胞受体Mrgprb2在中风后脑膜炎症反应中的关键调控作用。Mrgprb2的激活促使脑膜肥大细胞脱颗粒，释放炎症因子，进而招募颅骨骨髓中的中性粒细胞进入脑部。人类对应的同源受体MRGPRX2同样参与此过程。研究还发现，抑制Mrgprb2可有效缓解炎症并改善中风预后，表明该受体可能成为潜在的治疗靶点。

肥大细胞不仅参与过敏反应，同时也是神经损伤中的关键免疫细胞【3】。其特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2可被神经肽激活，诱发炎症反应【4】。虽然Mrgprb2/MRGPRX2在外周炎症中的作用已被明确，但其在脑部炎症中的角色尚待深入研究。

脑膜肥大细胞通过Mrgprb2驱动中风后炎症

研究首先证实，脑膜肥大细胞通过Mrgprb2受体参与缺血性脑卒中后的神经炎症。在小鼠中风模型中，缺失Mrgprb2的小鼠表现出显著减小的脑梗死体积、减轻的神经功能障碍和脑水肿，并且生存率得到提升。研究表明，Mrgprb2主要表达于硬脑膜肥大细胞，而非脑实质细胞。其激活可导致肥大细胞脱颗粒，释放炎症因子，促进中性粒细胞从颅骨骨髓向脑部迁移。Mrgprb2缺失小鼠的脑内炎症明显减轻，中性粒细胞和单核细胞的浸润减少，同时炎症因子的表达下降。通过局部回输野生型肥大细胞至Mrgprb2缺失小鼠脑膜，能恢复其脑部炎症及梗死水平，进一步证明脑膜中的肥大细胞通过Mrgprb2即可驱动卒中后的神经炎症。

神经肽SP-Mrgprb2/MRGPRX2调控中风炎症

研究进一步探讨了Mrgprb2及其人类同源受体MRGPRX2的调控机制。颅骨骨髓作为中枢神经系统重要的免疫储备库，可在中风后快速扩增免疫细胞，并通过硬膜与脑部间的连接通道将这些细胞转移。研究采用带有绿色荧光蛋白（GFP）标记的颅骨骨髓移植技术，将其移植至野生型（WT）和Mrgprb2缺失小鼠体内，发现Mrgprb2的缺失并不影响骨髓免疫细胞的基础数量，但在缺血性脑卒中（tMCAO）后，WT小鼠硬膜中来自颅骨骨髓的中性粒细胞和单核细胞数量显著高于Mrgprb2缺失小鼠，尤以中性粒细胞的迁移更为明显，显示Mrgprb2促进了骨髓免疫细胞向硬膜的募集。此外，Mrgprb2活性还促进硬膜免疫细胞进入脑实质。中风后，WT小鼠脑内GFP阳性中性粒细胞数量显著多于缺失Mrgprb2的小鼠，表明Mrgprb2调控免疫细胞跨越硬膜-脑屏障的迁移。Sema3a作为脑膜-脑连接通道的“门卫”分子，具备趋斥免疫细胞的功能，限制其进入脑内。研究显示抑制Sema3a，Mrgprb2缺失小鼠脑内中性粒细胞迁移显著增加，脑炎症加重，功能损伤恶化，表现出类似WT小鼠的炎症表型，表明Sema3a的抑制是Mrgprb2介导迁移的关键环节。研究还发现，Mrgprb2激活的肥大细胞释放蛋白酶可切割Sema3a，将其转化为失活的片段，从而解除其对免疫细胞的趋斥作用，促进免疫细胞通过硬膜-脑通道进入脑实质。在人类研究中，研究人员证实硬膜中存在表达MRGPRX2的肥大细胞，并观察到中风患者脑膜肥大细胞的脱颗粒活性明显增强。作为Mrgprb2/MRGPRX2的配体，结合神经肽SP在中风后脑内及血清中含量升高，且能特异性激活Mrgprb2/MRGPRX2阳性肥大细胞，驱动炎症反应。去除血清中的SP显著减少肥大细胞的活化，确认SP-MRGPRX2通路在中风炎症中的核心作用。

Mrgprb2拮抗剂抑制中风炎症

天然化合物osthole作为Mrgprb2的拮抗剂，能有效抑制WT小鼠中风后肥大细胞的激活及去颗粒，减少脑内中性粒细胞和单核细胞的炎症反应，降低脑梗死体积，改善神经行为功能，并显著提升生存率。Mrgprb2缺失小鼠中，osthole无效，表明其药理作用依赖于Mrgprb2。局部注射osthole也同样减少脑部炎症和损伤，进一步证明Mrgprb2在脑膜肥大细胞介导中风炎症中的关键角色。该研究为靶向抑制人类同源受体MRGPRX2治疗中风后神经炎症提供了理论和实验基础。

综上所述，该 研究发现，Mrgprb2/MRGPRX2是中风后激活脑膜肥大细胞的关键受体，促使其招募颅骨骨髓中性粒细胞进入脑部，增强炎症反应。阻断该受体可有效减轻脑损伤，改善功能预后，具有重要的潜在治疗价值。

在同期发表于该期刊的另一项研究中，华盛顿大学脑免疫与神经胶质研究中心的J onathan Kipnis 和 Tornike Mamuladze 发表了题为 Mast cells regulate the brain-dura interface and CSF dynamics （肥大细胞调控脑-硬脑膜界面及脑脊液动力学）的文章，进一步揭示了肥大细胞在脑膜免疫调控中的关键作用，并为脑部感染性疾病的治疗研究提供了新思路。 研究发现，硬脑膜中的肥大细胞通过调节蛛网膜袖口出口（ACE）处的脑脊液（CSF）流动，在维持脑部稳态和免疫防御中发挥重要作用。肥大细胞脱颗粒后释放组胺，诱导桥静脉扩张，压缩脑脊液排出通道。在细菌性脑膜炎过程中，ACE成为病原入侵的通道，但肥大细胞的活化可重新引导脑脊液流动、招募中性粒细胞，限制细菌扩散。缺乏肥大细胞的小鼠表现出免疫反应减弱、脑部细菌负荷增加，进一步表明肥大细胞是脑膜免疫的核心调节因子，也可能成为治疗脑部感染的新靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.045

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.046

制版人： 十一

参考文献

1. Buck, B.H., Liebeskind, D.S., Saver, J.L., Bang, O.Y., Yun, S.W., Starkman, S., Ali, L.K., Kim, D., Villablanca, J.P., Salamon, N., et al. (2008). Early Neutrophilia Is Associated With Volume of Ischemic Tissue in Acute Stroke. Stroke 39, 355-360. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.490128.

2. Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T.J., Eccles, J.D., Rouhani, S.J., Peske, J. D., Derecki, N.C., Castle, D., Mandell, J.W., Lee, K.S., et al. (2015). Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337-341. https://doi.org/10.1038/nature14432.

3. Amin, K. (2012). The role of mast cells in allergic inflammation. Respir. Med. 106, 9-14. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2011.09.007.

4. Green, D.P., Limjunyawong, N., Gour, N., Pundir, P., and Dong, X. (2019). A Mast-Cell-Specific Receptor Mediates Neurogenic Inflammation and Pain. Neuron 101, 412-420. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019. 01.012.

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