CMI丨张凌娟团队解锁真皮脂肪 “双重身份”：解码银屑病炎症的新钥匙

银屑病，作为一种慢性炎症性皮肤病，长期以来一直是皮肤医学领域的难题，全球约 2%-3%的人口深受其困扰。其中，中性粒细胞的过度浸润是银屑病的关键特征之一，但其背后的调控机制却犹如一层神秘的面纱，未被完全揭开。

厦门大学药学院张凌娟教授团队长期聚焦于探索真皮脂肪组织的非代谢功能，包括参与免疫调控及组织再生。近期，该团队在脂肪参与银屑病炎症调控方面取得 进展， 在免疫学领域期刊Cellular & Molecular Immunology上发表了题为Dermal adipogenesis protects against neutrophilic skin inflammation during psoriasis pathogenesis的研究论文，深入解析了真皮脂肪在银屑病皮肤炎症中所扮演的独特“双面”角色，为银屑病发病机制和治疗带来了全新的思路。

皮肤脂肪生成与中性粒 细胞 皮肤炎症的起始和消退密切相关 ：

通过对人类皮肤样本的免疫染色，研究人员发现，在斑块型银屑病（ PV）患者的真皮中，中性粒细胞与成纤维细胞紧密相邻，尤其是在泛发性脓疱型银屑病（GPP）患者的真皮中，中性粒细胞在成纤维细胞周围过度积聚，并且胶原蛋白沉积增加。这些发现表明，异常激活的胶原蛋白生成性皮肤成纤维细胞（ dFBs ）可能有助于激活和积聚中性粒细胞，从而推动银屑病的发病机制。

为了深入了解中性粒细胞激活的皮肤机制，研究团队利用咪喹莫特（ IMQ）诱导的银屑病样小鼠模型。实验结果显示，每天涂抹IMQ后，从第3天开始，皮肤红斑、增厚和脱屑等症状持续进展至第6天，随后从第6天至第10天开始缓解，这表明在长时间暴露于IMQ后，小鼠皮肤逐渐发展出对IMQ的自我耐受。组织学和免疫荧光染色分析显示，真皮脂肪（ dWAT ）与中性粒细胞炎症在这一过程中存在动态变化。在炎症发生初期（1~2天）， dWAT 层厚度变薄，成熟脂肪细胞显著减少；随后在第3天， dWAT 层快速变厚，伴随着胶原沉积，PDGFRA+前脂 肪细胞（ pAds ）与Ly6G+中性粒细胞在 dWAT 中大量共聚集。此后， dWAT 中重新出现成熟脂肪细胞，与皮肤中中性粒细胞的清除相吻合。这些发现描绘了由IMQ触发的两步脂肪生成反应：在炎症进展的早期阶段， dWAT 填充了PDGFRA+ pAds 和中性粒细胞；随后，在炎症进入消退阶段时，脂质丰富的脂肪细胞的重新扩张与中性粒细胞的消退相吻合。

单细胞测序揭示 dFBs 的免疫反应 ：

为了阐明 IMQ 诱导的皮肤炎症下细胞类型特异性的免疫反应，研究人员通过单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ），对对照组和 IMQ 处理的小鼠皮肤样本进行分析，识别出含成纤维细胞、角质形成细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等 27 个不同的细胞簇，并鉴别出了主要细胞群落的主要标记激活分子。为了进一步表征成纤维细胞的免疫反应，对 Pdgfra + dFBs 进行再分群分析，发现 IMQ 处理显著增加了脂肪细胞谱系细胞簇的相对丰度。多个独立的细胞分化轨迹分析，包括 Monocle 轨迹分析、 CytoTRACE 和 RNA 速度，一致预测 dFB_r2 APs/ pAds 正在分化为 dFB_r3 pAds ，并且 dFB_r3 pAds 细胞在 IMQ 处理后显示出脂肪前体细胞（ pAd ）或炎症基因特征的显著富集。研究人员还发现， SAA3 是皮肤中促炎性 pAds 的标志分子。

中性粒细胞通过IL1β-IL1R信号轴触发dFBs的炎症反应：

GO路径分析发现，IMQ处理后，dFB_r3 pAds 中上调最为显著的通路是IL1信号通路和中性粒细胞趋化。细胞间通讯分析表明，中性粒细胞是IL1配体的主要来源，作用于 dFBs 上表达的IL1受体。小提琴图进一步显示，在所有主要细胞类型中，中性粒细胞表达的Il1b水平最高，而 dFBs 表达的Il1r1水平最高。免疫染色数据显示，IMQ特异性诱导 dWAT 中PDGFRA+ dFBs 表达IL1R1。这些发现表明，中性粒细胞释放的IL1β可能在银屑病发病过程中激活 dFBs 。

为了验证中性粒细胞在激活 dFB 中的作用，研究人员通过注射Ly6G抗体来耗竭中性粒细胞，这不仅显著减少了中性粒细胞向皮肤的浸润，还抑制了由IMQ诱导的银屑病表型的发展，IL1β的表达显著下降，支持了中性粒细胞是IMQ处理皮肤中IL1β的主要来源的观点。体外实验中，IL1β刺激 dFB / pAd 后，能快速且持续诱导Saa3、Cxcl1和IL1相关炎症趋化因子及转录因子 Cebpd 。药物抑制 NFκB 显著抑制了IL1β介导的 Cebpd 和炎症基因的诱导，而siRNA介导的 Cebpd 敲低在很大程度上阻断了IL1β介导的炎症基 因的诱导。在体内，敲除 IL1β受体IL1r1后显著抑制了IMQ诱导的炎性因子及C/ EBPδ 的表达。这些结果共同强调了中性粒细胞在通过IL1β-IL1R1和 NFκB -C/ EBPδ 信号通路激活 pAds 在IMQ诱导的皮肤炎症进展中的关键作用。

IL1β 活化的 p Ad 通过分泌C XCL1 和S AA3 反向进一步活化 中性粒细胞：

CXCL1和SAA3是IL1β在 dFBs 中诱导性最高的炎症基因之一，这促使张教授团队深入研究 dFBs 衍生的CXCL1和/或SAA3在驱动中性粒细胞激活中的作用。单细胞小提琴图谱显示， dFBs 是Cxcl1的主要来源，作用于中性粒细胞上表达的Cxcr2，而中性粒细胞则表达Cxcl2作为回应。免疫染色证实，在IMQ处理后，CXCL1主要在 dWAT 中的PDGFRA+ dFBs 中表达。

为了进一步探索 dFBs 和中性粒细胞之间的细胞相互作用，研究团队开发了一个体外原代 dFB / pAd 和中性粒细胞共培养系统，从中收集IL1β预处理或对照 dFB （ dFB -CM），以评估其对中性粒细胞的影响。实验发现，IL1β预处理的 dFB -CM可显著上调中性粒细胞中Il1b、Cxcl2和Nos2的表达，并增强中性粒细胞的迁移活性。加入抗CXCL1抗体降低了中性粒细胞的趋化能力和Il1b和Cxcl2的诱导。相比之下，当从Saa3敲低的 dFBs 中获得 dFB -CM时，它导致Nos2表达降低，但对Il1b或Cxcl2没有显 著影响。在体内，与 IMQ处理同时给予抗CXCL1抗体的小鼠显著减轻了IMQ诱导的银屑病表型，并降低了与中性粒细胞或 dFBs 相关的炎症基因的表达。这些结果共同表明，IL1β激活的 pAds 可以通过分泌CXCL1和/或SAA3增强中性粒细胞的趋化和激活，从而在皮肤真皮中建立一个自我维持的炎症反应。

持续的皮肤炎症促使前脂肪细胞分化为脂肪细胞 ：

为了研究在延长的 IMQ处理期间炎症消退的机制，研究团队首先利用Pdgfra-ERT2cre;mTmG谱系示踪小鼠，明确了PDGFRA+ pAds 能够在IMQ诱导的皮肤炎症消退阶段分化为脂肪细胞。前面已经展示了IL1β在 dFBs 中诱导了即时的炎症反应和 Cebpd 表达。C/ EBPδ 在早期脂肪生成中起着关键作用，通过上调关键成脂转录因子 PPARγ 来驱动 pAd 中的脂肪生成。通过抑制NFKB或敲低 Cebpd ，不仅抑制了炎症基因的表达，还阻止了IL1β处理细胞中 Pparg 和其他脂肪细胞相关基因的上调。这些发现表明，持续 激活 IL1R的 pAds 最终通过NFKB-C/ EBPδ-PPARγ 通路驱动它们的脂肪生成分化。

对从 dFBs /APs到成熟脂肪细胞的体外脂肪生成过程进行转录组分析，揭示了一个顺序分子级联反应。这包括Anxa3+ APs在汇合后承诺为 Pdgfra + pAds ，随后它们分化为 Cebpd +激活的 pAds ，然后是Camp+早期脂肪细胞（ eAd ），最终是 Pparg +成熟脂肪细胞。在体内，IMQ处理重现了这些体外变化，早期和短暂上调 Cebpd 和Saa3作为激活 pAds 的标记，随后在6到10天之间诱导Prg4、Camp、 Pparg 和其他脂肪细胞相关基因。这些发现表明，失去C/ EBPδ 激活和启动 PPARγ 依赖的脂肪细 胞分化程序是皮肤炎症消退阶段的关键组成部分 。

通过单细胞核 RNA测序鉴定脂肪细胞的免疫反应 ：

为了最大限度地捕获脂肪细胞，这些细胞在单细胞制备的酶消化过程中大多会丢失，研究团队对 IMQ处理的皮肤样本进行了单细胞核RNA测序（Sn- RNAseq ）。Sn- RNAseq 识别出一个独特的 Pparg +脂肪细胞簇，占总细胞的5%。对成纤维细胞和脂肪细胞簇的进一步重新聚类，描绘出六个亚簇（r0–r5），包括脂肪细胞（Ad）（r2）、 pAd （r1）以及其他各种皮肤成纤维细胞簇。伪时间分析预测了从r1_pAds到r2_脂肪细胞的分化轨迹。值得注意的是，r1_pAds显示出最高的炎症评分，并且Cxcl1和Saa3的表达 水平很高，而 r2_脂肪细胞显示出最低的炎症评分。整合分析Sn-和Sc- RNAseq 数据集中的 pAd 和Ad细胞簇，同样能显示出 pAd 向Ad的连续分化轨迹，并且显示出 pAds 在分化为 Pparg +脂肪细胞时失去了它们的炎症特征。

PPARγ 介导的前脂肪细胞分化对皮肤炎症的消退至关重要 ：

为了确定 PPARγ 在介导中性粒细胞清除中的作用，研究团队在IMQ处理期间通过腹腔注射给予 PPARγ 药理学抑制剂BADGE。实验发现，BADGE处理导致银屑病表型加剧，抑制了 dWAT 中FABP4+脂肪细胞的形成，并导致中性粒细胞浸润增加以及IMQ处理皮肤中与中性粒细胞相关的炎症基因（Il1b和Cxcl2）上调。

接下来，研究团队构建了他莫昔芬（ TAM）诱导的成纤维细胞特异性 Pparg 敲除小鼠，称为 PpargFB-iKO 。在 PpargFB-iKO 小鼠中应用TAM在IMQ处理期间特异性地消除了 dWAT 中 PPARγ 的表达，导致银屑病临床表型加剧，脂肪生成受阻和Camp表达减少，以及炎症基因（Cxcl2、IL1b、Nos2）表达增加。这些结果突出了 PPARγ 在前脂肪细胞分化和中性粒细胞皮肤炎症消退中的关键作用。

早期脂肪细胞对髓系细胞激活具有抗炎作用：

接下来，团队研究了脂肪细胞对抗由髓系细胞（包括中性粒细胞和巨噬细胞）介导的炎症的治疗潜力。实验发现，从早期脂肪细胞（ eAd ）分泌的CM样本能显著减少激活的中性粒细胞和/或巨噬细胞中促炎基因的表达。此外， eAd -CM处理的巨噬细胞诱导了M2型巨噬细胞表型，并增强了它们对死亡中性粒细胞的吞噬活性。与这些体外结果一致的是，在IMQ处理的第6天的皮肤中检测到吞噬中性粒细胞的巨噬细胞。这些结果表明， eAd 不仅抑制了中性粒细胞中的炎症反应，还可以通过促进具有高吞噬活性的M2型巨噬细胞的形成来促进中性粒细胞的清除。

早期脂肪细胞衍生的脂质具有抗炎作用：

研究团队观察到 eAd -CM中的抗炎物质对热稳定，表明它们不是蛋白质。此外，只有 eAd -CM中的脂质部分，而不是蛋白质部分，对LPS诱导的Il1b、Cxcl2和Nos2表达具有抑制作用，表明 eAd -CM中的抗炎物质是脂质。为了开发一种局部给药方法来递送 eAd 脂质，研究团队利用了蜂海绵骨针的针状结构（SHS），这种微针可以穿透皮肤，帮助药物甚至纳米颗粒通过克服皮肤上皮的屏障并创建纳米孔来实现皮肤递送。将 eAd 的脂质与SHS结合进行局部应用，可以有效预防IMQ诱导的银屑病特征的出现，阻断Ly6G+中性粒细胞的浸润 ，并减少表皮细胞的增殖。此外，它还抑制了促炎基因的表达，并恢复了对表皮紧密连接至关重要的 claudin基因的表达。

对不同分化阶段的脂肪细胞 CM进行脂质组学分析发现，特定的磷脂，如磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），以及溶血磷脂，包括溶血磷脂酰胆碱（LPC）和溶血磷脂酰乙醇胺（LPE），在 eAd -CM中富集。相比之下，三酰甘油（TG）和游离脂肪酸（FFAs）在 mAd -CM中富集。这些结果表明，早期脂肪细胞可能通过分泌磷脂和溶血磷脂来发挥其抗炎作用。需要进一步研究以确定早期脂肪细胞产生的抗炎脂质的身份。

人类银屑病中前脂肪细胞的特征和 IL1通路的富集

接下来，研究团队试图通过重新分析银屑病患者和健康对照组的单细胞 RNA测序（ sc -RNA-seq）数据，将小鼠研究结果与人类银屑病的相关性联系起来。与小鼠数据一致的是，PDGFRA+ dFBs 被鉴定为IL1R1、CXCL1和PRG4的主要生产者，而髓系细胞主要在银屑病病变中表达IL1B。对PDGFRA+ dFBs 的重新聚类产生了九个 dFB 亚簇（r0–r8），伪时间分析预测r1、r2和r7簇处于细胞分化的终末状态。值得注意的是，相关性分析显示，人类r1和r2 dFB 簇与小鼠IMQ诱导的dFB_r3簇密切相关，后 者代表促炎 pAds 。此外，dFB_r2细胞显示出富集的 pAd 和炎症基因集特征。基因本体（GO）分析确定IL1、WNT和TGFβ响应途径是与人类银屑病中dFB_r2细胞相关联的顶级富集途径。鉴于之前的发现，TGFβ和WNT是皮肤脂肪生成的关键抑制因子，它们的过度激活可能会阻碍促炎 pAds 向抗炎脂肪细胞的转变，从而可能加剧皮肤炎症。

免疫染色显示，银屑病皮肤中真皮中性粒细胞主要围绕上皮 COLIV+真皮微血管结构募集，这些结构富含CD34+间充质干细胞（MSC）。人类MSC能够通过上调C/EBPs和 PPARγ 的表达分化为脂肪细胞，类似于小鼠Cd34+ APs，它们也依赖于血管周围生态位来维持其多能性。这些证据表明，银屑病皮肤上皮中的血管周围间充质细胞可能代表我们在小鼠银屑病皮肤的真皮/ dWAT 中鉴定的促炎 pAds 。

为了深入了解泛发性脓疱型银屑病（ GPP）与斑块型银屑病（PV）相比中性粒细胞浸润增加的原因，研究团队分析了正常、PV和GPP人类皮肤样本的转录组数据（GSE79704）。研究发现，与正常和/或PV样本相比，GPP样本中IL1B、CXCL1、CEBPD以及关键脂肪生成抑制基因TCF7、WNT3和TGFB1的表达水平更高。相比之下，与脂肪生成相关的基因，包括PPARG、PRG4、CEBPB和FABP4，在GPP样本中被下调。免疫染色证实了GPP真皮中VIM+成纤维细胞中C/ EBPδ 表达的增加。相反，与PV样本相 比， GPP真皮中脂生成标记物FABP4和PRG4的表达降低。GPP中脂肪生成反应的抑制也得到了相关性分析的支持，这些分析表明IL1B表达与CXCL1和CEBPD呈正相关，与PPARG和PRG4呈负相关，而PPARG与PRG4呈正相关，与TCF7和TGFB1呈负相关。这些结果揭示了GPP真皮的特征是异常扩增的C/ EBPδ +成纤维细胞未能启动其脂肪生成程序。这可能归因于WNT和TGFβ通路的更高活性，它们抑制脂肪生成。

综上所述，这一研究以创新视角重新定义了真皮脂肪在皮肤炎症中的角色，不仅为我们深入理解银屑病的发病机制提供了全新的视角，还为开发针对中性粒细胞相关皮肤疾病的创新疗法提供了理论依据和潜在靶点。 谈及未来研究方向，张凌娟教授满怀信心地表示：“我们将继续深入挖掘早期脂肪细胞分泌的特异性抗炎脂质，加速探索其在慢性炎症性疾病临床应用中的广阔前景，致力于为广大银屑病患者带来更加有效的治疗方案。”

该论文的共同第一作者为厦门大学药学院的三位优秀博士生夏天、张雯露和吴润东。这一研究成果 离不开同济大学附属皮肤病医院（上海市皮肤病医院）史玉玲教授和厦门大学海洋与地球学院陈铭教授等关键合作者的紧密协作。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01296-5?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=nonoa_20250623&utm_content=10.1038/s41423-025-01296-5

制版人：十一

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