套淋首选，泽领前沿｜泽布替尼实现初治与复发难治双线突破，开启MCL治疗高效低毒时代

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泽布替尼为MCL治疗提供高效低毒新选择。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL的6%~8%[1]。MCL兼具惰性和侵袭性特点，患者通常预后较差，且复发风险较高。MCL的高度异质性使其治疗策略面临严峻挑战。在临床实践中，基于免疫化疗的诱导治疗方案联合自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，目前仍是适合移植患者的标准治疗选择。然而，具有高危分子特征（伴有TP53突变或高Ki-67指数等）的MCL患者对治疗反应欠佳，临床获益有限。此外，高龄或存在严重合并症的患者群体往往难以耐受大剂量化疗的毒性反应，无法满足移植的体能要求。新一代BTK抑制剂（BTKi）泽布替尼凭借其高选择性和安全性优势，在初治以及复发/难治性（R/R）MCL中均展现出了显著的疗效和安全性，推动着MCL治疗向“精准靶向”模式转变。

初治MCL：泽布替尼联合方案成为一线诱导治疗优选

泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南力荐，成为挑战ASCT的“新标杆”

在MCL治疗领域，TP53突变患者一直面临预后差、传统治疗响应不佳的困境。II期BOVen研究为这一高危人群带来了令人振奋的治疗突破。

II期BOVen研究旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）方案一线治疗TP53突变MCL患者中的疗效与安全性。研究共纳入25例患者，中位随访时间为28.2个月时，客观缓解率（ORR）高达96%，完全缓解（CR）率为88%。2年无进展生存（PFS）率为72%，2年总生存（OS）率为76%，值得注意的是，排除了COVID-19相关死亡的影响后，2年疾病特异性生存率（DSS）达到91%。

微小残留病灶（MRD）评估显示，在第13周期时，外周血uMRD5（灵敏度为0.001%）和uMRD6（灵敏度为0.0001%）的比例分别达到95%和84%。完成24周期治疗后，88%（15/17）可评估的患者达到CR/uMRD状态并成功停止治疗。

图1 BOVen研究的缓解情况、MRD和反应持续时间结果

安全性方面，常见的不良事件（AE）包括腹泻、COVID-19感染、中性粒细胞减少和输注相关反应，但多为1-2级且可控制，患者的整体耐受性良好[2]。

基于该研究，《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》中将泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉列为适合或不适合移植的伴TP53突变初治MCL患者的III级推荐，为这一临床难题提供了极具前景的解决方案[3]。

泽布替尼+利妥昔单抗（ZR）方案有望成为初治MCL患者高效低毒新选择

2025年欧洲血液学协会（EHA）年会上报告的一项研究显示，泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR方案）在初治MCL患者中展现出了快速、深度且持久的临床缓解，为这一难治性淋巴瘤提供了新的治疗策略。结果显示，仅3个周期诱导治疗后的ORR即达94.9%（37/39），CR率达到84.6%（33/39），而完成5周期诱导治疗后所有患者均达到完全缓解（CR率100%）。同时，在15例可评估患者中，86.7%（13/15）的患者实现MRD阴性状态。

值得关注的是，ZR方案卓越的深度缓解直接转化为了显著的长期生存获益。在中位22.6个月的随访中，2年OS率高达100%，PFS率亦达到94.9%，这一数据优于传统免疫化疗序贯ASCT的历史对照结果。此外，研究中未观察到房颤或严重出血事件，绝大多数AE为轻度且可逆，极大提升了患者的治疗耐受性和生活质量[4]。

这项最新研究表明，泽布替尼联合利妥昔单抗的“无化疗”联合方案在初治MCL患者中兼具良好的疗效和安全性，为不适合强化疗或移植的老年患者提供了高效低毒的新选择。同时，这一方案诱导的高深度缓解率甚至挑战了ASCT的传统治疗地位，有望推动MCL一线治疗模式从传统的强化疗联合移植，逐步转向以靶向治疗为基础、结合MRD监测的个体化治疗策略。

R/R MCL：泽布替尼单药及双靶联合方案破局MCL后线治疗

泽布替尼单药

R/R MCL患者对化疗的反应较差，后续的治疗选择有限，并且依然面临着长期预后不佳的挑战。先前，II期BGB-3111-206研究的长期随访数据证实，泽布替尼对于R/R MCL具有较高的缓解率和较好的安全性。基于这一结果，泽布替尼于2020年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于R/R MCL的治疗，为这类患者提供了重要的治疗选择。

BGB-3111-206研究显示，在中位随访时间35.3个月时，45.3%（39/86）的患者仍在继续治疗，中位治疗持续时间（DOR）为27.6个月。研究者评估的ORR为83.7%，CR率达到77.9%。所有患者在首次疗效评估时就获得缓解，中位至缓解时间（TTR）为2.7个月，中位至CR时间为2.8个月，中位DOR尚未达到，中位PFS为33个月，中位OS尚未达到。各亚组之间缓解率无明显差异，包括预后较差的高危亚组。随着随访时间的延长，安全性数据保持稳定。该研究结果表明，泽布替尼在我国R/R MCL患者中展现出显著且持久的疗效[5]。

在2024年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项真实世界回顾性研究，对比了泽布替尼、伊布替尼和阿可替尼在R/R MCL患者中的治疗差异。研究数据显示，泽布替尼组的中位至下一线治疗时间（rwTTNT）较其他BTKi更长，且中位RW总生存期（rwOS）显著优于伊布替尼，同时表现出优于阿可替尼的趋势[6]。值得注意的是，治疗中断的主要原因为药物毒性，而不仅是疾病进展，这一发现提示，泽布替尼可能具有相对更优的安全性和耐受性特征。

泽布替尼+Sonrotoclax双靶联合

第30届欧洲血液学会（EHA）年会上报道了BGB-11417-101研究的最新结果。该研究初步探索了泽布替尼与BCL-2抑制剂Sonrotoclax的联合应用在R/R MCL中的治疗潜力。

从作用机制上看，泽布替尼可阻断B细胞受体信号通路，抑制恶性B细胞的增殖和存活，而Sonrotoclax能够拮抗BCL-2蛋白，激活线粒体凋亡途径，二者分别从细胞增殖和凋亡调控两个关键环节发挥作用，形成互补的抗肿瘤效应。此外，二者联合应用可能减少BCL-2蛋白表达上调，或能减少耐药的发生。

截至2024年12月6日，共有49例R/R MCL患者入组并接受了联合治疗（Sonrotoclax剂量：80mg，n=6；160mg，n=13；320mg，n=25；640mg，n=5）。中位随访时间为16.2个月时，ORR为77.8%（35/45），完全缓解（CR）率为62.2%（28/45）。中位至CR时间为6.7个月，并且数据截止时，89%（25/28）的患者仍处于CR状态。

在安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（20%），未观察到肿瘤溶解综合征或房颤等严重AE[7]。这些初步数据为R/R MCL的治疗提供了新的潜在选择，期待更大样本量和更长随访时间的临床研究进一步验证这一方案的疗效和安全性。

图2 BGB-11417-101研究的治疗反应结果

总结与展望

泽布替尼在MCL治疗领域已确立其重要地位，其与奥妥珠单抗和维奈克拉的联合方案凭借显著疗效获得CSCO指南推荐，成为临床广泛应用的重要选择。在初治MCL患者中，泽布替尼联合利妥昔单抗方案展现出高效低毒的治疗优势，为临床提供了新的治疗策略。对于R/R MCL患者，泽布替尼单药治疗已证实具有显著疗效，而与BCL-2抑制剂Sonrotoclax的联合方案更展现出令人期待的应用潜力，有望成为新的治疗选择。未来，随着更多创新治疗方案的大规模临床研究和真实世界数据的积累，泽布替尼在MCL治疗中的应用前景将进一步拓展，为患者带来更多高效低毒的治疗选择。

参考文献：

[1]Al-Hamadani M, et al. Non-Hodgkin lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in the US: a longitudinal analysis of the national cancer data base from 1998 to 2011. Am J Hematol.. 2015;90(9):790–795.

[2]Kumar A, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025;145(5):497-507.

[3]《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》.

[4]Changju Qu, et al. ZR STUDY: A PROSPECTIVE PHASE II CLINICAL TRIAL EVALUATING ZANUBRUTINIB-RITUXIMAB INDUCTION THERAPY WITH OR WITHOUT AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN TREATMENT-NAÏVE MANTLE CELL LYMPHOMA. 2025 EHA Poster 1871.

[5]Song YQ, et al.ZANUBRUTINIB (ZANU) IN PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL): LONG-TERM EFFICACY AND SAFETY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY. 2021 EHA .EP789.

[6]PhillipsT, et al. Evaluating Reasons for Differences in Real-World (RW) Clinical Outcomes Among Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL) on Covalent BTK Inhibitors (cBTKis).2024 ASH. 3732.

[7] Cordoba R, et al. COMBINATION TREATMENT WITH NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (BGB-11417) AND ZANUBRUTINIB INDUCES HIGH RATE OF COMPLETE REMISSION FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA. 2025EHA. S234.

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