潘坤明药师：以万古霉素为例，探索药物性肾损伤的临床药学实践与研究进展

编者按：

药物性肾损伤（DI-KI）是临床常见的药源性疾病，其中万古霉素作为重要的抗菌药物，其肾毒性问题尤为突出。流行病调查显示：万古霉素是国际、国内住院患者位列首位的肾毒性药物！

在近期举行的2025上海急性肾损伤和连续性肾脏替代治疗会议暨2025上海肾脏病学创新发展会议上，复旦大学附属中山医院药剂科潘坤明临床药师以万古霉素为例，分享了药物性肾损伤的临床药学实践与研究进展。潘坤明药师团队长期聚焦药物性肾损伤的临床药学实践与研究，构建了从基础到临床、从诊断到管理的全链条研究体系。本文系统梳理了该团队在万古霉素肾损伤的风险预测、早期诊断、机制探索和药学服务模式创新等方面的重要成果，为临床安全用药提供了循证依据和实践范式。

临床药师的定位与药物性肾损伤研究背景

临床药师作为医疗团队的重要成员，其核心职责的宗旨是：以病人为中心、以合理用药为核心，直接参与临床药物治疗。自2010年《医疗机构药事管理规定》颁布以来，我国临床药师队伍不断壮大，服务内涵持续深化。复旦大学附属中山医院药剂科作为上海市临床药学重点专科和国家卫健委临床药师培训基地，拥有28名临床药师服务于19个临床科室，形成了以吕迁洲教授、李晓宇主任和潘坤明药师、张颖药师为核心的药物性肾损伤研究团队。

图1.JAMA于1983年发文阐述临床药师的角色

万古霉素作为治疗超级细菌“耐甲氧西林金葡菌”感染的首选药，是诸多抗感染方案的基石。团队基于前期流行病学调查显示中国住院患者万古霉素相关的AKI发生率为14.3~16.2%。对于重症患者，其发生率甚至高达43%。然而，临床实践中存在肾功能（血肌酐）监测不足、治疗药物监测（TDM）不足（监测率低，监测时间不规范）等问题，凸显了药物性肾损伤管理的迫切需求。

万古霉素肾损伤的临床研究进展

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风险预测模型的构建

潘坤明药师研究团队通过大样本临床数据分析，建立了万古霉素肾损伤“中山”风险预测模型[1]。该模型纳入体重指数（≥30kg/m2得2分）、慢性肾脏病（5分）、万古霉素疗程（≥14天得2分）等12项危险因素，ROC曲线下面积达0.726，预测效能良好（获中山医院青年基金资助）。

团队进一步开发了“急性肾损伤批量自动化诊断程序”（软著登记），实现肾损伤的批量诊断、早期识别。

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临床研究进展

潘坤明药师团队的万古霉素致中国老年人急性肾损伤的单中心横断面研究[2]进一步揭示万古霉素导致急性肾损伤的危险因素及发生肾损伤患者预后的影响因素。多元Logistic回归分析显示，高尿酸血症[比值比（OR）=3.045;P=0.000）]、机械通气（OR=1.906;P=0.022）和伴随血管加压药治疗（OR=1.919;P=0.027）是VI-AKI的独立危险因素，高血清白蛋白（OR=0.885;P=0.000）被确定为VI-AKI的独立保护因素。

在万古霉素致感染性心内膜炎患者急性肾损伤的大型回顾性队列研究[3]中，多元Logistic回归分析显示，体重指数[比值比（OR）1.088，95%CI：1.004，1.179]、万古霉素治疗持续时间（OR 1.030，95%CI：1.003，1.058），既存慢性肾脏疾病（OR 2.291，95%CI：1.018，5.516），入住重症监护室（OR 2.291，95%CI：1.289，3.963）和伴随放射造影剂（OR 2.085，95%CI：1.093，3.978）是VA-AKI的独立危险因素。万古霉素品种（来可信vs.稳可信，OR 0.498，95%CI：0.281，0.885）是VI-AKI的独立保护因素。受试者操作特征曲线分析显示，治疗持续时间超过10.75天与VA-AKI 风险显著增加相关（HR 1.927）。研究结果被Nat Rev Dis Primers.（IF 76.9）肿瘤溶解综合征综述引用。

团队目前已构建万古霉素肾损伤多中心临床队列，包括回顾性临床队列数据库、和前瞻性临床队列标本库。拟基于多中心队列，进一步深化万古霉素相关急性肾损伤研究，优化预测模型。

图5.万古霉素肾损伤多中心队列研究注册

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早期诊断标志物的探索

针对传统标志物血肌酐特异性低、诊断滞后的问题，作为项目负责人，潘坤明药师带领团队通过代谢组学分析发现518个差异代谢物。初步探索发现中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和视黄醇结合蛋白4（RBP4）对VI-AKI的早期诊断价值优于血肌酐（获上海市卫健委临床研究专项、中国药学会人才项目资助）。

万古霉素肾损伤的基础机制与干预策略

01

发生机制与保护剂研究

团队首次发现复方甘草酸苷是万古霉素肾损的独立保护因素（OR=0.290，p=0.017），相关研究成果发表于PLoS One（IF=3.752）[4]。基于此，团队开展基础研究，探索万古霉素肾毒性机制及甘草酸苷潜在保护作用，申请了“甘草酸苷在制备万古霉素引起肾损伤药物中的应用”发明专利，并开展临床转化研究。

图6-7. 基础研究：发生机制和保护制剂（国家自然科学基金青年基金）（引自讲者会议幻灯）

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临床个案实践

在一例83岁女性尿肠球菌感染患者中，患者血肌酐升高，医生考虑与感染、万古霉素、容量不足等因素相关。在医生、药师的共同探讨下，决定给于：5%GS 250mL+复方甘草酸苷100ml qd ivgtt 3天。目前团队正在进一步回顾性收集相应病例。

药师主导的万古霉素安全管理模式

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用药管理现状与障碍分析

团队通过多项研究发现，我国万古霉素用药管理存在两大障碍：一是血肌酐（肾功能）监测不足；二是万古霉素药物浓度监测不足，TDM执行率低（29.7%），即使在高危人群（如ICU患者、肾功能不全者）中也仅38.6%～48.2%；仅21.6%在第四/五剂前检测[5-7]。这些因素共同导致VI-AKI发生率居高不下。对于最受关注的药物相互作用方面，团队开展循证研究发现：基于目前的证据，万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦会增加2~3倍的急性肾损伤风险[8,9]。

图8. 万古霉素联合哌拉西林他唑巴相互作用研究

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多维精准化药学服务模式

针对上述问题，潘坤明药师团队构建了药师主导的万古霉素用药管理模式：（1）风险分级：基于预测模型将患者分为高、中、低危；（2）信息化监测：开发药物性肾损伤实时监测系统，自动抓取肾毒性药物使用数据并预警；（3）多学科协作：形成药师-医师-护师联动团队，实施差异化干预。

药师干预效果显著。团队开展循证研究[8]表明：与干预前组相比，药师干预后组患者的万古霉素相关肾损伤发生率显著较低：干预后为7.3%，干预前为9.6%(OR 0.52,95%CI：0.41, 0.67，p<0.001)；相比于干预前组，干预后的血药浓度达标率显著高于干预前(OR 2.86,95%CI：2.23,3.67，P<0.001)；血清肌酐检查百分比显著改善(OR=3.24,95%CI：2.02,5.19，P<0.001)。

图10. 药师干预显著降低万古霉素肾损伤

目前，团队开展的旨在探索并证实药师干预降低万古霉素肾损伤的价值的病例对照研究（2024年“聚火优才”全国药学服务科研项目，中国医药教育协会，项目负责人，2024.09.25~2025.09.24）正在进行。

研究成果与学术影响

论文发表方面，团队累计发表SCI论文11篇（中科院2区5篇，总IF=41.8），包括Journal of Antimicrobial Chemotherapy（英国抗微生物化疗协会会刊）、British Journal of Clinical Pharmacology（英国药理学学会会刊）、European Journal of Clinical Pharmacology（欧洲临床药理学和治疗学协会会刊）等专业期刊；中文核心论文8篇，涵盖《中华肾脏病杂志》等中华医学会期刊。

科研项目方面，主持相关项目11项，包括国家自然科学基金，上海市卫健委、上海市申康中心等课题11项；入选上海市卫健委“医苑新星”青年医学人才等人才项目3项。作为主要研究人员，参与省部级、市局级课题3项。

获奖方面，获第三届上海市医院药学服务案例大赛一等奖、中国药学会全国示范案例等荣誉；“用药须谨‘肾’—患者‘药物肾损伤’安全管理模式的探索与构建”获得中国医院协会评选的十大《2022年患者安全目标实践典型案例》。

学术交流方面，在中华医学会、中国药学会、上海医学会临床药学分会、上海药学会等学会学术会等会议上获优秀论文奖20余次，大会报告10余次，推动了药物性肾损伤管理的规范化进程。

图11. 案例入选中国医院协会十大《2022患者安全目标实践典型案例》

总结与展望

万古霉素肾损伤防治是一项系统工程，需要基础研究、临床转化和管理创新的多维突破。复旦大学附属中山医院药剂科吕迁洲总药师、李晓宇主任的领导下，潘坤明药师团队通过多年探索，建立了从风险预测、早期诊断到干预管理的全链条解决方案，为临床安全用药提供了重要参考。未来，随着药物基因组学、人工智能等技术的应用，万古霉素个体化用药将迈向新高度。本研究模式也可拓展至其他肾毒性药物的安全管理，最终实现“精准药学服务，守护肾脏安全”的目标。

参考文献

1. Pan KM, ... Ding XQ, Li XY, Lv QZ. Front Pharmacol；(2021)12:632107

2. Pan KM, ... Li, XY, Lv QZ. British Journal of Clinical Pharmacology；(2018) 84 1706–1718,

3. Pan KM, ..Li XY, Xu XL, Lv QZ. Front. Pharmacol. (2024) 14:1260802

4. Pan KM, et al. PLoS One; 2017, 12(4): e0175688. IF:3.752

5. Pan KM, ... Lv QZ. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(8):1706-1718.

6. Pan KM, et al. PLoS One. 2017, 20;12(4):e0175688.

7. 潘坤明,李艳丽,徐辰祺,李然宜,许青,李晓宇[J]. 医药导报,2024,43(02):184-189.

8. Pan K, Li R, Li Y, Ding X, Li X, Lv Q. Vancomycin combined with piperacillin/tazobactam increases the risk of acute kidney injury compared with vancomycin plus other anti-pseudomonal beta-lactams: a systematic review and network meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2025 Jan 3;80(1):47-58. doi: 10.1093/jac/dkae410. PMID: 39533846.

9. Ranyi Li#, Yanli Li#, Chenqi Xu#, Ziyan Shen, Xialian Xu, Xiaoqiang Ding, Xiaoyu Li*, Qianzhou Lv,Kunming Pan*.Incidence of Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Receiving Vancomycin with Concomitant Piperacillin-tazobactam vs. Other Beta-lactams: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Pharmacy Technology,2025 (Accept.)

10. Pan KM, ... Lv QZ. Br J Clin Pharmacol. 2023;89(2):526-535.

专家简介

潘坤明 主管药师

临床药学博士、硕士生导师、主管药师

复旦大学附属中山医院 临床药学亚专科 副主任、药剂科 科研秘书

复旦中山厦门医院 药剂科 负责人

入选上海市“医苑新星”青年医学人才

入选中国药学会青年人才、上海药学会青年人才

中国药理学会治疗药物监测研究专委会 青委常委兼秘书，中国医药教育协会代谢药学专委会委员，上海市药理学会药源性疾病专委会 青年委员

《中国医院用药评价与分析》青年副主编，《中国药房》、《医药前沿》杂志青年编委

以第一作者在J Antimicrob Chemother. Br J Clin Pharmacol., Respir Res., Eur J Clin Pharmacol.等期刊发表SCI论文11篇

以负责人承担国家自然科学基金、上海市卫健委、上海市申康医院发展中心、中华医学会、中国药学会等项目共11项

药学服务案例获评中国医院协会十大《2022年患者安全目标实践典型案例》；2024中国药学会药学服务案例示范案例等荣誉；获评2021年度上海医学会临床药学分会“药学菁英”奖；2024上海药学会药学服务案例大赛一等奖

（来源：肾脏在线）。