上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是威胁生命的常见恶性肿瘤之一，仅接受手术治疗的骨肉瘤患者生存率约为 15%-17%，而传统化疗易产生耐药性和转移复发，最近 30 年来，手术切除与化疗联合使用，其总体 5 年生存率也一直停滞在约 60%。
近年来，免疫疗法，尤其是免疫检查点疗法及CAR-T 细胞疗法，在恶性肿瘤患者中显示出益处，然而，骨肉瘤肿瘤内部的高度异质性，加上其基因组的复杂性、免疫细胞浸润受限以及独特的细胞外基质成分，导致其对免疫检查点抑制剂产生耐药性，CAR-T 细胞疗法同样效果不佳。因此，迫切需要开发改善骨肉瘤免疫治疗效果的新策略。
2025 年 7 月 22 日，南方医科大学珠江医院陆遥团队在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Cuproptosis improves CAR-T cell therapy in osteosarcoma 的研究论文。
该研究提出了一种利用铜死亡改善 CAR-T 细胞治疗骨肉瘤的新策略，使用生物相容性的四面体框架核酸（tFNA）共同递送 elesclomol-Cu 和 抗 PD-L1 单抗，可同时诱导铜死亡并阻断 PD-1-PD-L1 信号轴，重塑免疫抑制性肿瘤微环境，从而增强 CAR-T 细胞对骨肉瘤的浸润和抗肿瘤活性。
这项研究不仅为骨肉瘤中铜代谢与 PD-L1 表达之间的关系提供了机制见解，还为改善实体瘤的过继细胞疗法提供了一种通用方法。
铜（Cu）是人体细胞的必需微量元素，在为细胞增殖提供能量方面发挥着关键作用。而过量的铜会诱导一种新发现的程序性细胞死亡形式——铜死亡（Cuproptosis）。
值得注意的是，肿瘤细胞对铜离子的敏感性与正常细胞相比具有明显差异，其变化范围更窄。这表明可通过调控铜离子代谢来调控肿瘤细胞行为，来抑制肿瘤细胞增殖或转移，同时不影响其他细胞的生理功能。
在这项最新研究中，研究团队发现，骨肉瘤（OS）患者中铜死亡相关基因的表达与
CD274基因 （编码 PD-L1）的表达呈正相关，而铜死亡可降低人骨肉瘤细胞中的 PD-L1 表达水平。
基于这些发现，研究团队开发了一种由四面体框架核酸（tFNA）、伊利司莫-铜（elesclomol-Cu）和 抗 PD-L1 单抗（aPD-L1）组成的生物相容性纳米药物，以诱导铜死亡并阻断 PD-L1 表达。
结果显示，使用这种纳米药物，CAR-T 细胞的肿瘤浸润增强、抗肿瘤活性提高，在原位骨肉瘤模型和复发骨肉瘤模型中均能显著抑制肿瘤。
该研究的核心发现：
骨肉瘤中铜死亡相关基因与 PD-L1 表达呈正相关；
铜死亡降低 PD-L1 表达并打破肿瘤免疫抑制；
铜死亡增强 CAR-T 细胞在骨肉瘤中的浸润及抗肿瘤疗效。
该研究开发的方法代表了一种免疫代谢重编程策略，可改善 CAR-T 细胞疗法，在治疗实体瘤方面具有转化潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00139-4
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