中国首个！灵赋生物发布全人源纳米抗体大鼠平台，跨越物种壁垒

开年以来，多笔超十亿美元的MNC重磅收购，将体内CAR-T推向热度中心。而驱动这波浪潮的核心引擎之一，正是“小而强”的纳米抗体。

凭借分子量小、组织穿透性强、稳定性高等独特优势，纳米抗体在体内CAR-T、神经疾病药物开发、攻克难成药靶点等领域展现出巨大潜力，为穿越血脑屏障的脑部疾病治疗提供了新路径。然而，全球纳米抗体研发高度依赖羊驼、骆驼等驼科动物，面临繁殖周期长、动物使用受限、多种抗原共同免疫导致抗体药物脱靶风险高等显著瓶颈。

在此背景下，灵赋生物子公司仁源欣生宣布成功开发“中国首个、全球第二款全人源纳米抗体大鼠（HuNano Rat）平台”，旨在突破上述行业共性难题。

据灵赋生物抗体开发负责人介绍，该平台通过大片段基因编辑技术，使大鼠稳定表达全人源单重链抗体，能提供稳定的全人源纳米抗体大鼠供应。相较于驼源方案，HuNano Rat平台展现出多重优势：

首先，相对于羊驼的数量和通量限制，全人源纳米抗体大鼠繁殖更快，每月繁殖一代，单项目可免疫10-20只动物，通量较羊驼提升10倍以上，有效解决了动物供应和通量限制问题。

同时，大鼠体型较小，用更少抗原即可免疫多只动物，大幅降低珍贵抗原用量，对难制备靶点抗原的抗体开发至关重要。

更关键的是，相对于羊驼仅能采部分血液建库，大鼠免疫后可取脾脏建库，充分保证抗体多样性以及项目所获得序列的特异性，有助于纳米抗体的高通量筛选和快速生成。

此外，获得的全人源纳米抗体无需再进行人源化改造，规避了活性损失风险，免疫原性更低，ADA风险更小。

HuNano Rat平台的发布，成功突破了纳米抗体研发的物种壁垒，为我国乃至全球纳米抗体药物的源头创新与研发开辟了新格局。这种从工具源头的革新，让科研人员得以摆脱供应枷锁，真正聚焦疾病机制探索。

HuNato Rat“破壁”三大技术难题

此前，全球仅有一款全人源纳米抗体大鼠平台问世。国内虽有正式发布的全人源纳米抗体小鼠平台，但大鼠平台的缺失凸显了其背后的高技术壁垒。

灵赋生物基因编辑研发负责人表示，全人源纳米抗体的改造难度巨大，不论是大鼠、小鼠还是其他哺乳动物。抗体基因簇长达兆B级，序列复杂，传统基因编辑技术难以精准操控，需要强大的大片段基因编辑能力。

其次，纳米抗体大部分依赖于驼科动物的天然单域抗体，未经编辑的大鼠和小鼠表达的是常规抗体，想要让大小鼠表达全人源的纳米抗体，需要强制改造大小鼠免疫系统，使其产生类似于羊驼的单域抗体。而这样的改造很容易导致抗体多样性不足，或者亲和力下降。
此外，大鼠胚胎干细胞的建立、维持和基因编辑都难度较大，大鼠的胚胎操作也更具挑战，限制了复杂的大片段基因改造在大鼠中的应用。

聚焦上述大片段基因编辑、免疫系统重构和跨物种三大挑战，灵赋生物依托自主研发的百KB至兆B级大片段基因编辑技术（MBGE）成功破局。

MBGE技术理论上可应用于各类哺乳动物，包括大小鼠、兔子以及更大型的犬和猪等动物。利用该技术，灵赋生物成功实现了大鼠免疫球蛋白基因的人源化改造，构建出能稳定产生多样性丰富、高亲和力“全人源单重链抗体”的大鼠模型，突破了传统小鼠模型的物种限制。

基于全人源纳米抗体大鼠模型拥有类似人加羊驼的免疫系统特性，可精准模拟人类免疫应答，获得全人源纳米抗体，显著降低抗体药物开发中的ADA风险，为RDC、ADC、双抗、CAR-T等复杂药物提供更安全的候选分子。

具体而言，HuNano Rat平台产生的全人源纳米抗体，在多个前沿领域展现出独特价值。

首先在RDC领域，传统的IgG抗体因分子量大、半衰期长达数周，用于诊断性核药可能会影响图像质量，治疗性核药则易引发血液毒性；小分子因半衰期太短难达靶点。相比之下，纳米抗体具备高渗透性及高稳定性，同时借助其分子量小、穿透性强、低免疫原性且半衰期适中（数小时至两天）的特点，成为理想的靶向配体

对于CAR-T疗法，传统scFv结构因含VH/VL双结构域，存在分子间错配风险。这种错配不仅导致CAR分子表达的异质性，更会损害CAR-T细胞产物的稳定性和功能性。这一问题在开发更复杂的多靶点CAR-T时尤为突出。当需要在单个CAR分子上串联多个抗原结合域时，scFv架构会大幅增加分子间的非特异性聚集倾向，形成高分子量聚集体，严重影响CAR的表达、定位及信号传导效率。

相比之下，纳米抗体作为单结构域抗原结合单元，可有效避免分子间错配风险。尤其在构建多靶点CAR-T时，其结构简单、易于工程化组装的特性，能显著减少非特异性聚集，提高CAR分子的表达稳定性和功能均一性。

在神经疾病治疗方面的潜力则更能体现纳米抗体的独特价值。纳米抗体分子量仅为传统抗体的1/10，小分子量使其能高效穿透血脑屏障，为阿尔茨海默病（如靶向Aβ淀粉样蛋白沉积位点）等神经退行性疾病的靶向治疗提供新工具，还可通过融合转铁蛋白受体等策略实现跨屏障给药。

开放的平台合作生态

在推出全人源纳米抗体大鼠平台之前，灵赋生物已于2023年发布全人源纳米抗体小鼠平台，双平台布局也构成了独特的优势。

灵赋生物董事长兼CEO张蕾表示，公司最初的研发立项安排就是先做全人源纳米抗体小鼠，再做全人源纳米抗体大鼠。“一方面大鼠的难度更高，先推小鼠可以作为后续平台的铺垫；另一方面，基于客户不同的需求出发，有些药企倾向选择更成熟的小鼠模型进行尝试，也有企业会瞄准全球稀缺的大鼠平台，那么这两类服务我们都要涵盖。”

值得注意的是，基于两年来全人源纳米抗体小鼠平台所积累的数据，团队发现不同人类VH基因形成纳米抗体的能力存在显著差异。这一关键发现也指导了大鼠平台的基因优选策略。

灵赋生物抗体开发负责人说到，“基于基因优选策略和工程化改造，全人源纳米抗体大鼠平台在纳米抗体生成以及抗体序列多样性方面，展现出优于全人源纳米抗体小鼠平台的显著性能。在后续针对多种抗原的验证实验中也证实了这一点。”

全人源纳米抗体大鼠平台能产生更多样化的抗体序列，识别更广泛的抗原表位，尤其在针对难治性靶点的药物开发中，提供了更强的技术支持和更好的补充。

不止如此，灵赋生物目前已同步建立全人源纳米抗体小鼠与全人源纳米抗体大鼠双平台，通过对双平台的数据进行整合分析，系统比较小鼠与大鼠对相同/相似抗原的免疫应答差异，以及筛选出的抗体亲和力、表位覆盖等关键指标，能为后续药物研发提供更全面的参考依据。

对此，灵赋生物基因编辑研发负责人表示，这种协同不仅体现在数据分析层面，更贯穿于实验设计中。“后续我们可以实施双物种协同免疫策略，根据大鼠和小鼠不同的免疫特点，定制并优化各自的免疫方案。在此基础上，采用统一的噬菌体展示技术，同步构建来自小鼠和大鼠的抗体库。最后对比分析双物种抗体库的筛选结果，锁定最优的候选抗体序列，从而有效避免传统单平台模式下可能出现的免疫效果和抗体多样性差的问题，提高整体筛选效率。”

目前全球具备这种双平台协同能力的企业屈指可数，而这正是灵赋生物的技术护城河。

基于双平台的应用潜力，灵赋生物将构建开放的合作生态。据张蕾介绍，公司的商业模式并不直接销售鼠，而是依托稀有的全人源纳米抗体大小鼠模型，为药企提供抗体筛选服务，深度参与药物研发。

张蕾详细介绍了两种开放合作模式。对于特定靶点需求，采取项目定制模式，交付抗体序列后分享里程碑收益。对于研发管线丰富的头部药企，其靶点验证的需求也会更多，公司将协同1~2家头部药企作为基石客户，通过授权费+里程碑的模式展开为期2~3年的年度框架合作，深度融入其早期研发体系，提供多靶点验证和筛选服务。

张蕾也强调，公司对国内药企及基石客户会提供重点支持和价格倾斜。“这不仅是出于商业考量，更源于我们打造自主知识产权创新模式动物的初心，助力中国药企在BD谈判和国际竞争中摆脱知识产权掣肘，增强国际竞争力。”

“中国方案”推动全球创新

不止于技术替代方案，灵赋生物还希望通过全人源纳米抗体平台的广泛应用，进一步影响产业生态格局，推动纳米药物的源头创新。

“一方面在产品端，公司将持续研发，不断挑战更高难度、跨物种的动物模型，并于不久的将来推向市场，提供更丰富的筛选工具。”灵赋生物抗体开发负责人补充到。另一方面在服务端，公司通过广泛收集一线客户反馈，利用真实世界数据反哺研发、持续优化平台。

同时为了进一步激活产业生态，公司还计划积极参与纳米抗体优势领域的学术交流，并联合产业链上下游构建商业创新联盟，更多地参与到细分领域的产业活动当中。

更为关键的是底层工具自主化。“我们已经在和拥有中国自主创新的底层基因编辑工具的团队展开战略合作并做系统性验证，模型制备已开始应用国产工具，在全球范围内突破CRISPR-Cas9知识产权的限制，确保核心技术的完全自主可控，这也非常有意义。”张蕾最后说到。

从单点技术突破到构建跨物种模型体系，从基因编辑底层工具革新到推动药物源头创新能力提升，灵赋生物正致力于打造一个开放共享的研发生态，为攻克难成药靶点提供新路径，以“中国方案”赋能全球医药产业创新。